Cara "luaran" dan "dalaman" pembekuan darah

Pembekuan darah boleh dilakukan menggunakan dua mekanisme yang saling berhubungan, yang disebut sebagai jalur pembekuan luaran dan dalaman (Rajah 17.8).

Permulaan pembentukan bekuan sebagai tindak balas kepada kerosakan tisu dilakukan sepanjang laluan pembekuan "luar", dan pembentukan trombus merah di rantau aliran darah yang perlahan atau dinding vaskular yang tidak normal tanpa kerosakan tisu - sepanjang laluan pembekuan "dalaman". Pada peringkat pengaktifan faktor X, gabungan kedua-dua laluan berlaku dan jalan terakhir pembekuan darah dibentuk.

Pada setiap jalur, enzim berturut-turut dibentuk mengaktifkan zymogens yang bersamaan, yang membawa kepada penukaran protein plasma fibrinogen larut ke dalam protein fibrin tak larut, yang membentuk bekuan. Transformasi ini dikatalisis oleh thrombin enzim proteolitik. Di bawah keadaan normal, tiada thrombin dalam darah, ia terbentuk daripada zymogen aktifnya, prothrombin protein plasma. Proses ini dijalankan oleh enzim proteolitik yang dipanggil faktor Xa, yang juga tidak terdapat dalam darah di bawah keadaan normal; Ia terbentuk semasa kehilangan darah dari zymogen (faktor X). Faktor Xa menukarkan prothrombin ke thrombin hanya dengan kehadiran ion Ca 2+ dan faktor pembekuan lain.

Oleh itu, pembekuan darah melibatkan siri transformasi zymogens secara aktif yang terkandung dalam enzim aktif, yang akhirnya membawa kepada pembentukan trombin dan penukaran fibrinogen kepada fibrin. Perhatikan bahawa laluan dalaman "pembekuan darah adalah proses perlahan, kerana banyak faktor pembekuan yang terlibat dalamnya (tab 17.6).

Dipercayai bahawa faktor III, yang berubah menjadi plasma darah ketika tisu rosak, dan, nampaknya, faktor 3 platelet membuat prasyarat untuk pembentukan jumlah minimum (biji) thrombin (dari prothrombin). Jumlah minimum thrombin tidak cukup untuk penukaran cepat fibrinogen ke fibrin dan, oleh itu, untuk pembekuan darah. Pada masa yang sama, jejak trombin terbentuk memangkinkan penukaran proaccelerin dan proconvertin kepada aclerin (faktor Va) dan, dengan itu, untuk mengkonversi (faktor VIIa).

Hasil daripada interaksi kompleks faktor-faktor yang dinyatakan, serta Ca 2+ ion, pembentukan faktor aktif X (faktor Xa) berlaku.

Kemudian, di bawah pengaruh faktor yang kompleks: Xa, Va, 3, dan Ca 2+ ion (faktor VI), trombin terbentuk daripada prothrombin.

Selanjutnya, di bawah pengaruh enzim thrombin, 2 peptida A dan 2 peptida B dipotong daripada fibrinogen (mol. Peptida Jisim adalah 2000, dan peptida B adalah 2400 jisim). Adalah ditubuhkan bahawa thrombin memecah arginine - lisin peptida ikatan.

Selepas pembelahan peptida, yang dipanggil fibrin peptides, fibrinogen ditukarkan kepada monomer fibrin plasma yang larut, yang kemudiannya menjadi pempolimeran menjadi fibrin-polimer tidak larut. Transformasi monomer fibrin ke dalam polimer fibrin diperoleh dengan penyertaan faktor penstabilan fibrin, faktor XIII, di hadapan Ca 2+ ion.

Adalah diketahui bahawa selepas pembentukan filamen fibrin, pengurangan berlaku. Bukti yang ada sekarang menunjukkan bahawa pembekuan darah beku adalah proses yang memerlukan tenaga ATP. Faktor 8 platelet (thrombosthenin) juga diperlukan. Yang kedua dalam sifatnya menyerupai otot actomyosin dan mempunyai aktiviti ATPase. Ini adalah peringkat utama pembekuan darah.

Laluan pembekuan luaran

Akhirnya, pembentukan fibrin beku, yang menutup lumen mereka, menghentikan pendarahan dari kapal yang rosak. Plasma darah mengandungi faktor pembekuan dalam bentuk bentuk enzim yang tidak aktif, yang ditetapkan oleh angka Roman: I, II, VIII, IX, X, XI, XII, XIII (Jadual 7.2). Kerosakan pada tisu, endotelium dari sel atau sel darah menyebabkan reaksi cascade pengaktifan enzim-enzim ini, yang membawa kepada pembentukan filamen fibrin yang membentuk rangkaian trombus.

Jadual 7.2. Faktor pembekuan darah

Permulaan tindak balas cascade dikaitkan dengan hubungan faktor-faktor koagulasi tidak aktif dengan tisu-tisu yang rosak yang mengelilingi kapal-kapal (laluan pengaktifan luar untuk pembekuan darah), serta hubungan dengan tisu yang rosak dinding vaskular atau dengan sel-sel darah yang rosak sendiri (laluan dalaman untuk pengaktifan pembekuan darah).

Laluan luaran. Membran sel-sel tisu yang rosak merembeskan faktor tisu dalam plasma darah - protein transmembrane. Faktor tisu dengan faktor pembekuan diaktifkan VII mengaktifkan faktor X. Faktor Xa (diaktifkan) dengan kehadiran ion kalsium serta-merta menghubungkan dengan fosfolipid dan faktor V. Tisu membentuk beberapa saat selepas pembentukannya menjadi sebahagian daripada prothrombin ke dalam trombin. Thrombin mula bertindak sebagai enzim proteolitik pada fibrinogen, serta mengaktifkan faktor V, dengan itu mempercepatkan lagi penukaran prothrombin ke thrombin.

Laluan pembekuan luaran

Rajah. 11. Skim Pembekuan Darah

Kerosakan pada saluran darah menyebabkan lekuk proses molekul, menyebabkan pembekuan darah - bekuan darah, menghentikan aliran darah. Di tapak kerosakan, platelet dilampirkan pada matriks ekstrasel terbuka; terdapat plak platelet. Pada masa yang sama, sistem tindak balas diaktifkan untuk membawa transformasi fibrinogen protein plasma larut ke fibrin tak larut, yang didepositkan pada palam platelet dan pada permukaannya, pembekuan darah dibentuk.

Proses pembekuan darah diteruskan dalam dua fasa.

Dalam phaseprothrombin pertama masuk ke dalam enzim trombin aktif di bawah pengaruh trombokinase yang terkandung dalam platelet dan dibebaskan dari mereka apabila platelet darah dimusnahkan, dan ion kalsium.

Pada fasa kedua, pengaruh trombin terbentuk menjadikan fibrinogen berubah menjadi fibrin.

Seluruh proses pembekuan darah diwakili oleh fasa hemostasis berikut:

a) pengurangan kapal yang rosak;

b) pembentukan pliket platelet longgar, atau trombus putih di tapak kerosakan. Kapal kolagen berfungsi sebagai pusat mengikat platelet. Apabila penggabungan platelet amina vasoaktif dikeluarkan, yang merangsang vasoconstriction;

c) pembentukan trombus merah (bekuan darah);

d) pembubaran sebahagian atau lengkap bekuan.

Trombus putih terbentuk daripada platelet dan fibrin; terdapat sedikit sel darah merah di dalamnya (di bawah keadaan aliran darah tinggi). Gumpalan darah merah terdiri daripada sel darah merah dan fibrin (dalam bidang aliran darah yang perlahan).

Faktor pembekuan darah terlibat dalam proses pembekuan darah. Faktor koagulasi yang berkaitan dengan platelet biasanya ditandakan dengan angka Arab (1, 2, 3, dan lain-lain), dan faktor pembekuan yang terdapat dalam plasma darah dilambangkan oleh angka Rom.

Faktor I (fibrinogen) adalah glikoprotein. Sintesis dalam hati.

Faktor II (prothrombin) adalah glikoprotein. Disintesis dalam hati dengan penyertaan vitamin K. Boleh mengikat ion kalsium. Pembelahan prothrombin hidrolitik menghasilkan enzim pembekuan aktif.

Faktor III (faktor tisu, atau tisu thromboplastin) terbentuk apabila tisu rosak. Lipoprotein.

Faktor IV (Ca 2+ ion). Diperlukan untuk pembentukan faktor aktif X dan tromboplastin tisu aktif, pengaktifan proconvertin, pembentukan trombin, dan pembetulan membran platelet.

Faktor V (proaccelerin) - globulin. Pendahuluan Accelerin disintesis di dalam hati.

Faktor VII (antifibrinolysin, proconvertin) adalah pendahulu penukar. Disintesis dalam hati dengan penyertaan vitamin K.

Faktor VIII (globulin antihemophilic A) diperlukan untuk pembentukan faktorX aktif. Kekurangan kongenital faktor VIII adalah penyebab hemofilia A.

Faktor IX (globulin antihemophilic B, faktor Krismas) terlibat dalam pembentukan factorX aktif. Dengan kekurangan faktor IX, hemofilia B berkembang.

Faktor X (faktor Stuart-Prauera) - globulin. Faktor X menyertai pembentukan trombin daripada prothrombin. Ia disintesis oleh sel-sel hati dengan penyertaan vitamin K.

Faktor XI (faktor Rosenthal) adalah faktor antihemophilik sifat protein. Ketidakseimbangan didapati dalam hemofilia C.

Faktor XII (faktor Hageman) terlibat dalam mekanisme pemicu pembekuan darah, merangsang aktiviti fibrinolytic, reaksi pelindung tubuh yang lain.

Faktor XIII (faktor menstabilkan fibrin) - mengambil bahagian dalam pembentukan ikatan intermolecular dalam fibrin-polimer.

Faktor platelet. Pada masa ini, kira-kira 10 faktor platelet berasingan diketahui. Sebagai contoh: Faktor 1 - proaccelerin terserap pada permukaan platelet. Faktor 4 - faktor antiheparin.

Di bawah keadaan normal, tidak ada trombin dalam darah, ia terbentuk daripada prothrombin protein plasma di bawah pengaruh faktor enzim proteolik Xa (indeks a adalah bentuk aktif), yang terbentuk semasa kehilangan darah dari faktor X. Faktor Xa bertukar prothrombin ke dalam trombin hanya di hadapan Ca 2+ ion dan faktor pembekuan lain.

Faktor III, yang masuk ke dalam plasma darah sekiranya berlaku kerosakan tisu, dan faktor 3 platelet mencipta prasyarat untuk pembentukan jumlah benih thrombin dari prothrombin. Ia mempercepat penukaran proaccelerin dan proconvertin untuk accelerin (faktor Va) dan convertin (faktor VIIa).

Interaksi faktor-faktor ini, serta ion Ca 2+, membawa kepada pembentukan faktor Xa. Kemudian terdapat pembentukan trombin dari prothrombin. Di bawah pengaruh trombin, 2 peptida A dan 2 peptida B dibengkokkan daripada fibrinogen Fibrinogen berubah menjadi monomer fibrin yang sangat larut, yang dengan cepat menjadi polimer menjadi polimer fibrin tak larut dengan penyertaan fibrin stabilisasi faktor-faktor XIII (enzim transglutaminase) di hadapan Ca 2+ ion 12).

Rajah. 12. Pembentukan gel fibrin.

Trombus fibrin dilampirkan pada matriks di kawasan kerosakan kapal dengan penyertaan protein fibronectin. Berikutan pembentukan filamen fibrin, pengurangan berlaku, yang mana tenaga ATP dan faktor platelet 8 (thrombostenin) diperlukan.

Pada orang yang mengalami kecacatan transglutaminase keturunan, gumpalan darah dengan cara yang sama seperti yang sihat, tetapi darah beku menjadi rapuh, jadi pendarahan sekunder mudah terjadi.

Pendarahan dari kapilari dan kapal kecil berhenti dalam pembentukan plak platelet. Untuk menghentikan pendarahan dari kapal yang lebih besar, trombus cepat harus dibentuk dengan cepat untuk meminimumkan kehilangan darah. Ini dicapai dengan litar reaksi enzim dengan mekanisme penguatan dalam banyak langkah.

Terdapat tiga mekanisme untuk pengaktifan enzim lata:

1. proteolisis separa.

2. Interaksi dengan protein pengaktif.

3. Interaksi dengan membran sel.

Enzim laluan prokoagulan mengandungi asid γ-carboxyglutamic. Radikal asid carboxyglutamic membentuk pusat pengikatan ion Ca 2+. Sekiranya tiada Ca 2+ ion, darah tidak beku.

Cara luaran dan dalaman pembekuan darah.

Thromboplastin (faktor tisu, faktor III), proconvertin (faktor VII), faktor Stewart (faktor X), proaccelerin (faktor V), serta Ca 2+ dan fosfolipid permukaan membran di mana pembekuan darah dibentuk mengambil bahagian dalam laluan pembekuan luaran darah. Homogenat banyak tisu mempercepat pembekuan darah: tindakan ini disebut aktiviti thromboplastin. Mungkin, ia dikaitkan dengan kehadiran dalam tisu protein khas. Faktor VII dan X adalah profera. Mereka diaktifkan oleh proteolisis separa, berubah menjadi enzim proteolitik - faktor VIIa dan Xa, masing-masing. FactorV- adalah protein yang di bawah tindakan thrombin berubah menjadi factorV ', yang bukan enzim, tetapi mengaktifkan enzim Xa oleh mekanisme allosteric; Pengaktifan dipertingkatkan dengan adanya fosfolipid dan Ca 2+.

Dalam plasma darah sentiasa mengandungi sejumlah faktor VIIa. Apabila tisu dan dinding kapal rosak, faktor III dilepaskan - pengaktif kuasa factor VII; aktiviti yang terakhir ini meningkat sebanyak lebih daripada 15,000 kali. FactorVIIa menghilangkan sebahagian dari rantai peptida factorX, menjadikannya enzim, faktorXa. Begitu juga, Xa mengaktifkan prothrombin; thrombin yang terhasil mempercepat penukaran fibrinogen kepada fibrin, serta penukaran prekursor transglutaminase kepada enzim aktif (faktor XIIIa). Kesan tindak balas ini mempunyai maklum balas positif yang meningkatkan hasil akhir. Faktor Xa dan trombin memangkinkan penukaran faktor tidak aktif VII kepada enzim VIIa; thrombin menukar faktor V ke faktor V ', yang, bersama dengan fosfolipid dan Ca 2+, meningkatkan aktiviti faktor Xa sebanyak 10 4 -10 5 kali. Terima kasih kepada maklum balas yang positif, kadar pembentukan thrombin itu sendiri dan, akibatnya, penukaran fibrinogen kepada fibrin, meningkat seperti longsor, dan dalam 10-12 s darah mengalir.

Pembekuan darah pada mekanisme dalaman berlaku lebih perlahan dan memerlukan 10-15 minit. Mekanisme ini dipanggil dalaman, kerana ia tidak memerlukan tromboplastin (faktor tisu) dan semua faktor yang diperlukan terkandung dalam darah. Mekanisme pembekuan dalaman juga mewakili lekukan pengaktifan turutan yang berurutan. Bermula dari peringkat transformasi faktor XBX, laluan luaran dan dalaman adalah sama. Seperti jalan luaran, laluan pembekuan dalaman mempunyai maklum balas yang positif: trombin mempelbagaikan transformasi prekursor V dan VIII ke dalam pengaktif V dan VIII, yang akhirnya meningkatkan kadar pembentukan thrombin itu sendiri.

Mekanisme pembekuan darah luaran dan dalaman berinteraksi antara satu sama lain. Faktor VII, khusus untuk laluan pembekuan luaran, boleh diaktifkan oleh faktor XIIa, yang terlibat dalam laluan pembekuan dalaman. Ini bertukar menjadi satu sistem pembekuan darah tunggal.

Hemofilia. Kecacatan protein keturunan yang terlibat dalam pembekuan darah ditunjukkan oleh peningkatan pendarahan. Penyakit yang paling biasa adalah disebabkan oleh ketiadaan faktor VIII - hemofilia A. Faktor gen VIII diselaraskan dalam kromosom X; Kerosakan gen ini ditunjukkan sebagai gejala resesif, supaya wanita tidak mempunyai hemofilia A. Pada lelaki yang mempunyai kromosom X tunggal, warisan gen yang cacat membawa kepada hemofilia. Gejala-gejala penyakit biasanya didapati pada peringkat awal kanak-kanak: pada pemotongan yang sedikit, dan pendarahan secara spontan berlaku; pendarahan intraartikular adalah ciri. Kerugian darah yang kerap membawa kepada anemia kekurangan zat besi. Untuk menghentikan pendarahan di hemofilia, darah yang disumbangkan segar yang mengandung faktor VIII atau persiapan faktor VIII disuntik.

Hemophilia B. Hemophilia B disebabkan oleh mutasi dalam faktor IX gen, yang, seperti faktor faktor VIII, terletak pada kromosom seks; mutasi adalah resesif, oleh itu, hemofilia B hanya berlaku pada lelaki. Hemofilia B adalah kira-kira 5 kali kurang biasa daripada haemophilia A. Mengubati hemofilia B dengan menyusun persiapan faktorIX.

Dengan peningkatan koagulabilitas, gumpalan darah intravaskular boleh membentuk, menyebabkan saluran utuh menjadi tersumbat (keadaan trombotik, trombophilia).

Fibrinolysis Trombus diserap dalam masa beberapa hari selepas pembentukannya. Peranan utama pembubarannya adalah plasmin enzim proteolitik. Plasmin menghidrolisis ikatan peptida yang terbentuk oleh residu arginin dan tryptophan dalam fibrin, dengan peptida larut terbentuk. Dalam darah yang beredar adalah pendahulunya plasmin - plasminogen. Ia diaktifkan oleh urokinase enzim, yang terdapat dalam banyak tisu. Plaminogen boleh diaktifkan oleh kallikrein, juga terdapat dalam trombus. Plasmin boleh diaktifkan dalam darah yang beredar tanpa merosakkan saluran darah. Di sana, plasmin dengan cepat tidak diaktifkan oleh perencat protein α.₂- antiplasmin, manakala di dalam thrombus ia dilindungi daripada tindakan perencat. Urokinase adalah cara yang berkesan untuk membubarkan bekuan darah atau mencegah pembentukannya semasa trombophlebitis, tromboembolisme vaskular pulmonari, infark miokard dan campur tangan pembedahan.

Sistem anti-pembekuan Semasa perkembangan sistem pembekuan darah dalam proses evolusi, dua tugas yang bertentangan telah diselesaikan: untuk mencegah kebocoran darah apabila kapal rosak dan menyimpan darah dalam keadaan cecair di dalam saluran utuh. Tugas kedua diselesaikan oleh sistem antikoagulan, yang diwakili oleh satu set protein plasma yang menghalang enzim proteolitik.

Antithrombin protein plasma III melambatkan semua proteinase yang terlibat dalam pembekuan darah, kecuali faktor VIIa. Ia tidak bertindak berdasarkan faktor-faktor yang ada dalam komposisi kompleks dengan fosfolipid, tetapi hanya pada mereka yang berada dalam plasma dalam keadaan terlarut. Oleh itu, diperlukan untuk tidak mengawal pembentukan bekuan darah, tetapi untuk menghapuskan enzim yang memasuki aliran darah dari tapak pembentukan bekuan darah, dengan itu mencegah penyebaran pembekuan darah ke bahagian darah yang rosak.

Heparin digunakan sebagai ubat untuk mengelakkan pembekuan darah. Heparin meningkatkan kesan menghambat antitrombin III: penambahan heparin mendorong perubahan konformasi yang meningkatkan pertalian perencat untuk trombin dan faktor lain. Setelah kompleks trombin disambungkan ke thrombin, heparin dilepaskan dan boleh dilekatkan pada molekul antitrombin III yang lain. Oleh itu, setiap molekul heparin dapat mengaktifkan sejumlah besar molekul antithrombin III; dalam hal ini, tindakan heparin adalah sama dengan tindakan pemangkin. Heparin digunakan sebagai antikoagulan dalam rawatan keadaan trombotik. Kecacatan genetik diketahui di mana kepekatan antitrombin III dalam darah adalah separuh yang normal; orang seperti itu sering mengalami trombosis. Antithrombin III adalah komponen utama sistem anticoagulan.

Terdapat protein lain dalam plasma darah - proteinase inhibitor, yang juga boleh mengurangkan kemungkinan pembekuan intravaskular. Protein ini adalah α₂- makroglobulin, yang menghalang banyak proteinase, dan bukan sahaja mereka yang terlibat dalam pembekuan darah. α₂-Macroglobulin mengandungi laman rantai peptida yang merupakan substrat banyak proteinase; Proteinases melampirkan ke laman-laman ini, menghidrolisis beberapa peptida ikatan ke dalamnya, akibatnya perubahan α perubahan₂-makroglobulin, dan ia menangkap enzim, seperti perangkap. Enzim ini tidak rosak: digabungkan dengan perencat, ia mampu menghidrolisis peptida berat molekul yang rendah, tetapi bagi molekul besar pusat aktif enzim tidak tersedia. Kompleks α₂-makroglobulin dengan enzim cepat dikeluarkan dari darah: separuh hayatnya dalam darah adalah kira-kira 10 minit. Dengan masuknya faktor pembekuan darah yang aktif ke dalam aliran darah, kuasa sistem antikoagulan mungkin tidak mencukupi dan terdapat bahaya trombosis.

Vitamin K. Dalam rantai peptida faktor II, VII, IX, dan X mengandungi asid amino yang tidak biasa - γ-carboxyglutamine. Asid amino ini terbentuk daripada asid glutamat sebagai hasil pengubahsuaian selepas translasi protein-protein ini:

Reaksi yang melibatkan faktor II, VII, IX, dan X diaktifkan oleh Ca 2+ ion dan fosfolipid: radikal asid γ-carboxyglutamic membentuk Ca 2+ mengikat tapak pada protein ini. Faktor-faktor ini, serta faktor-faktor V 'dan VIII', dilampirkan pada membran fosfolipid bilayer dan satu sama lain dengan penyertaan ion Ca 2+, dan dalam kompleks tersebut faktor II, VII, IX, dan X diaktifkan. Ion Ca 2+ juga mengaktifkan beberapa reaksi pembekuan yang lain: darah decalcified tidak beku.

Transformasi residu glutamil ke dalam residu asid γ-carboxyglutamic dipangkin oleh enzim yang coenzyme adalah vitamin K. Kekurangan vitamin K ditunjukkan oleh peningkatan pendarahan, pendarahan subkutan dan dalaman. Dalam ketiadaan vitamin K, faktor II, VII, IX, dan X dibentuk yang tidak mengandungi residu γ-carboxyglutamine. Proenzim semacam itu tidak boleh diubah menjadi enzim aktif.

Laluan pembekuan darah luaran dan dalaman.

Thromboplastin (faktor tisu, faktor III), proconvertin (faktor VII), faktor Stuart (faktor X), proaccelerin (faktor V), serta Ca 2+ dan fosfolipid permukaan membran di mana bentuk bekuan darah 32). Homogenat banyak tisu mempercepat pembekuan darah: tindakan ini disebut aktiviti thromboplastin. Mungkin, ia dikaitkan dengan kehadiran dalam tisu protein khas. Faktor VII dan X adalah pro-enzim. Mereka diaktifkan oleh proteolisis separa, berubah menjadi enzim proteolitik - faktor VIIa dan Xa, masing-masing. Faktor V adalah protein yang, di bawah tindakan thrombin, berubah menjadi faktor V ', yang bukan enzim, tetapi mengaktifkan enzim Xa melalui mekanisme allosterik; Pengaktifan dipertingkatkan dengan adanya fosfolipid dan Ca 2+.

Rajah. 32. Skim pembekuan darah

Dalam plasma darah sentiasa mengandungi sejumlah faktor VIIa. Sekiranya berlaku kerosakan kepada tisu dan dinding kapal, faktor III dilepaskan - pengaktif kuasa factor VIIa; aktiviti yang terakhir ini meningkat sebanyak lebih daripada 15,000 kali. Faktor VIIa menghilangkan sebahagian daripada rantaian peptida faktor X, mengubahnya menjadi faktor enzim Xa. Begitu juga, Xa mengaktifkan prothrombin; thrombin yang terhasil mempercepat penukaran fibrinogen ke fibrin, serta penukaran prekursor transglutaminase menjadi enzim aktif (faktor XIIIa). Di bawah pengaruh trombin, 2 peptida A dan 2 peptida B dipecat daripada fibrinogen Fibrinogen berubah menjadi monomer fibrin yang larut, yang dengan cepat menjadi polimer menjadi polimer fibrin tidak larut dengan penyertaan faktor penstabilan fibrin XIII (transglutaminase) dengan kehadiran Ca 2+ ion (Rajah 33). Kesan tindak balas ini mempunyai maklum balas positif yang meningkatkan hasil akhir. Faktor Xa dan trombin memangkinkan penukaran faktor tidak aktif VII kepada enzim VIIa; thrombin menukar faktor V ke faktor V ', yang, bersama dengan fosfolipid dan Ca 2+, meningkatkan aktiviti faktor Xa sebanyak 10 4 -10 5 kali. Terima kasih kepada maklum balas positif, kadar pembentukan thrombin sendiri dan, akibatnya, penukaran fibrinogen ke fibrin, meningkat seperti longsor, dan dalam 10-12 dengan gumpalan darah.

Pembekuan darah oleh mekanisme dalaman adalah lebih perlahan dan memerlukan 10-15 minit. Mekanisme ini disebut internal, kerana ia tidak memerlukan tromboplastin (faktor tisu) dan semua faktor yang diperlukan terkandung dalam darah (Gambar 32). Mekanisme pembekuan dalaman juga mewakili lekukan pengaktifan turutan yang berurutan. Dari peringkat transformasi faktor X ke Xa, laluan luaran dan dalaman adalah sama. Seperti jalan luaran, laluan pembekuan dalaman mempunyai maklum balas positif: trombin mempercepat penukaran prekursor V dan VIII kepada pengaktif V 'dan VIII', yang akhirnya meningkatkan kadar pembentukan thrombin itu sendiri.

Mekanisme luaran dan dalaman pembekuan darah berinteraksi antara satu sama lain. Faktor VII, khusus untuk laluan pembekuan luaran, boleh diaktifkan oleh faktor XIIa, yang terlibat dalam laluan pembekuan dalaman. Ini bertukar menjadi satu sistem pembekuan darah tunggal.

Terdapat tiga mekanisme untuk pengaktifan enzim lata:

1. proteolisis separa.

2. Interaksi dengan protein pengaktif.

3. Interaksi dengan membran sel.

Enzim daripada jalur prokoagulan (faktor II, VII, IX, dan X) mengandungi
asid γ-carboxyglutamic. Asid amino ini terbentuk daripada asid glutamat sebagai akibat daripada pengubahsuaian selepas translasi protein ini. Transformasi residu glutamil ke dalam residu
Asid γ-carboxyglutamic dipangkin oleh enzim, iaitu koenzim yang mengandungi vitamin K.

Reaksi yang melibatkan faktor II, VII, IX, dan X diaktifkan oleh Ca 2+ ion dan fosfolipid: radikal asid γ-carboxyglutamic membentuk Ca 2+ mengikat tapak pada protein ini. Faktor-faktor ini, serta faktor-faktor V 'dan VIII', melekat pada membran fosfolipid bilayer dan satu sama lain dengan penyertaan ion Ca 2+, dan dalam faktor kompleks seperti II, VII, IX dan X diaktifkan. Ion Ca 2+ juga mengaktifkan beberapa reaksi pembekuan lain: darah yang disahkan tidak terkumpul.

Dalam ketiadaan vitamin K, faktor II, VII, IX, dan X dibentuk yang tidak mengandungi residu γ-carboxyglutamine. Proenzim semacam itu tidak boleh diubah menjadi enzim aktif. Kekurangan vitamin K ditunjukkan oleh peningkatan pendarahan, pendarahan subkutan dan dalaman.

Pada orang yang mengalami kecacatan transglutaminase keturunan, gumpalan darah dengan cara yang sama seperti yang sihat, tetapi darah beku menjadi rapuh, jadi pendarahan sekunder mudah terjadi.

Dengan pembekuan darah yang meningkat, gumpalan darah intravaskular boleh membentuk, menghalang pembuluh utuh (keadaan trombotik, trombophilia).

Kecacatan protein keturunan yang terlibat dalam pembekuan darah ditunjukkan oleh peningkatan pendarahan.

Hemofilia adalah penyakit dari kumpulan koagulopati keturunan yang disebabkan oleh kekurangan faktor pembekuan plasma darah dan dicirikan oleh kecenderungan meningkat kepada pendarahan.

Hemophilia A disebabkan oleh ketiadaan faktor VIII. Ia membentuk majoriti (kira-kira 85%) kes-kes sindrom. Gen faktor VIII dilokalkan pada kromosom X; Kerosakan gen ini ditunjukkan sebagai sifat resesif, jadi penyakit itu diwarisi sepanjang sifat reses melalui garis wanita. Pada lelaki yang mempunyai kromosom X yang sama, warisan gen yang cacat membawa kepada hemofilia. Gejala penyakit biasanya ditemui pada usia muda: kerosakan yang sedikit menyebabkan pendarahan. Pendarahan hidung spontan, pendarahan intra-artikular juga diperhatikan. Oleh kerana pendarahan berterusan dan berpanjangan pada kanak-kanak dengan hemofilia, anemia yang mempunyai keparahan yang berbeza-beza diperhatikan.

Hemophilia B. Hemophilia B disebabkan oleh mutasi dalam faktor IX gen, yang, seperti faktor faktor VIII, terletak pada kromosom seks. Mutasi adalah resesif, oleh itu, hemofilia B terutamanya dipengaruhi oleh lelaki. Jenis hemofilia ini menyumbang kira-kira 13% kes.

Kaedah rawatan utama adalah terapi penggantian. Untuk menghentikan pendarahan di hemofilia A, darah penderma segar yang mengandungi faktor VIII atau persiapan VIII faktor diberikan, dan dalam hemofilia B, persiapan faktor IX diberikan.

Fibrinolysis Dalam masa beberapa hari selepas pembentukan bekuan darah, ia akan pulih. Sistem enzim yang memecahkan bekuan fibrin ke dalam serpihan larut kecil mengambil bahagian dalam proses ini. Komponen utama sistem ini ialah enzim proteolytic plasmin. Plasmin menghidrolisis ikatan peptida yang terbentuk oleh sisa arginin dan tryptophan dalam fibrin, mengakibatkan pembentukan peptida larut. Dalam darah yang beredar, plasmin berupa prekursor plasminogen. Plaminogen boleh diaktifkan oleh faktor XIIa kompleks dengan kallikrein yang terdapat di thrombus, serta pengaktif protein protein tisu, yang disintesis dalam endothelium vaskular, dan enzim urokinase, yang terbentuk dalam kompleks juxtoglomerular buah pinggang. Plasmin boleh diaktifkan dalam darah yang beredar tanpa merosakkan saluran darah. Di sana, plasmin dengan cepat tidak diaktifkan oleh perencat protein α.₂- antiplasmin, manakala di dalam thrombus ia dilindungi daripada tindakan perencat.

Urokinase digunakan untuk membubarkan bekuan darah atau mencegah pembentukannya semasa trombophlebitis, tromboembolisme vaskular pulmonari, infark miokard dan campur tangan pembedahan. Dua bentuk molekul pengaktif ini diketahui.

Sistem antikoagulan diwakili oleh satu set protein plasma yang menghalang enzim proteolitik. Fungsi utamanya ialah menjaga darah dalam keadaan cair dalam saluran utuh dan hadkan proses penggumpalan darah.

Antithrombin III protein plasma menghasilkan 75% daripada semua aktiviti antikoagulan plasma. Ia menghalang semua proteinase yang terlibat dalam pembekuan darah, kecuali faktor VIIa. Antithrombin III tidak bertindak berdasarkan faktor-faktor yang ada dalam komposisi kompleks dengan fosfolipid, tetapi hanya pada mereka yang berada dalam keadaan terlarut dalam plasma. Oleh itu, ia menghapuskan enzim yang memasuki aliran darah dari tempat pembentukan bekuan darah, dan menghalang penyebaran pembekuan darah ke kawasan utuh aliran darah.

Kecacatan genetik diketahui di mana kepekatan antitrombin III dalam darah adalah separuh yang normal; orang seperti itu sering mengalami trombosis.

Heparin adalah polysaccharide sulfat yang meningkatkan kesan penghambatan antithrombin III: ia menginduksi perubahan konformasi dalam molekul antithrombin III, yang meningkatkan pertalian perencat untuk trombin dan faktor-faktor lain. Selepas kompleks thrombin ini digabungkan dengan heparin, ia dilepaskan dan boleh menyertai molekul antitrombin III yang lain. Oleh itu, tindakan heparin adalah serupa dengan tindakan pemangkin.

Heparin digunakan sebagai antikoagulan dalam rawatan keadaan trombotik.

Terdapat protein lain dalam plasma darah - proteinase inhibitor, yang juga boleh mengurangkan kemungkinan pembekuan intravaskular. Protein ini adalah α₂- makroglobulin, yang menghalang banyak proteinase, dan bukan sahaja mereka yang terlibat dalam pembekuan darah.
α₂-Macroglobulin mengandungi laman rantai peptida yang merupakan substrat banyak proteinase; Proteinases melampirkan ke laman-laman ini, menghidrolisis beberapa peptida ikatan ke dalamnya, akibatnya perubahan α perubahan₂-makroglobulin, dan ia menangkap enzim, seperti perangkap. Enzim ini tidak rosak: digabungkan dengan perencat, ia mampu menghidrolisis peptida berat molekul yang rendah, tetapi bagi molekul besar pusat aktif enzim tidak tersedia. Kompleks α₂-makroglobulin dengan enzim cepat dikeluarkan dari darah: separuh hayatnya dalam darah adalah kira-kira 10 minit. Dengan masuknya faktor koagulasi yang aktif ke dalam aliran darah, kuasa sistem antikoagulan mungkin tidak mencukupi, dan bahaya trombosis muncul.

Soalan ujian

1. Senaraikan fungsi protein plasma.

2. Bagaimanakah paras albumin plasma berubah dengan kerosakan hati? Kenapa

3. Apakah prinsip klasifikasi plasma darah enzim? Mana antara mereka yang mempunyai nilai diagnostik yang penting?

4. Pertimbangkan mekanisme pengangkutan oksigen dan karbon dioksida oleh darah.

5. Apakah sistem penyangga darah yang paling penting?

6. Apakah penyakit yang membawa kepada perkembangan asidosis metabolik?

7. Huraikan konsep moden pembekuan darah.

8. Apakah arti vitamin K dalam sintesis faktor pembekuan darah?

9. Mekanisme apa yang membawa kepada pengaktifan enzim daripada lekukan pembekuan darah?

10. Apakah laluan antikoagulan?

11. Huraikan fungsi sistem antikoagulan darah.

12. Apakah punca hemofilia A dan B? Apakah perbezaannya?

194.48.155.245 © studopedia.ru bukan pengarang bahan yang diposkan. Tetapi menyediakan kemungkinan penggunaan percuma. Adakah terdapat pelanggaran hak cipta? Tulis kepada kami | Maklumbalas.

Lumpuhkan adBlock!
dan muat semula halaman (F5)
sangat diperlukan

Laluan pembekuan darah dalaman dan luaran

Proses pembekuan darah adalah penting untuk hemostasis akhir yang disediakan oleh pembentukan plak hemostatic sekunder. Protein plasma, faktor pembekuan darah, dilambangkan oleh angka Rom, mengambil bahagian dalam proses ini (Jadual

Proses pembekuan darah dibentangkan dalam bentuk tindak balas cascade, yang bermula dengan rangsangan kecil utama dan diperkuat pada setiap peringkat seterusnya. Hasilnya adalah sejumlah besar enzim akhir, trombin, yang mengubah fibrinogen menjadi fibrin. Fibrin menstabilkan plak platelet utama dan seterusnya menyumbang kepada hemostasis muktamad. Sebagai tambahan kepada fungsi utama ini, trombin memainkan peranan penting sebagai enzim pengawalseliaan utama yang mengawal pembekuan darah melalui satu siri reaksi maklum balas positif dan negatif. Secara ketara, di bawah keadaan fisiologi, trombin dijana dengan cepat dan hanya di tapak kerosakan pada dinding vaskular. Adalah dianggap bahawa bahan subendothelial yang terdedah di tapak kerusakan dinding vaskular berinteraksi dengan faktor-faktor koagulasi yang beredar, dengan itu memulakan proses pengaktifan pembekuan melalui dua sistem interaksi, yang dikenal sebagai jalur pembekuan luaran dan dalaman. Kedua-duanya dengan laluan luaran dan dalaman, pengaktifan faktor pembekuan darah berlaku pada membran fosfolipid sel-sel yang rosak atau platelet yang diaktifkan, yang memainkan peranan matriks, di mana kompleks protease terbentuk. Selain mempercepatkan pengaktifan, pembentukan kompleks enzim terikat membran membantu mengawal proses pembekuan dengan melindungi protease aktif daripada perencat beredar. Di setiap jalan ini, masing-masing, laluan luaran dan dalaman generasi Xa dan laluan pembekuan am dibezakan (lihat di bawah).

Apabila proses pembekuan darah diaktifkan di sepanjang laluan luar, peranan matriks fosfolipid dimainkan oleh faktor tisu (tromboplastin tisu), yang merangkumi apoprotein III dan fosfolipid.

Tromboplastin jaringan dilepaskan dari tisu yang rosak, termasuk dari dinding kapal, dalam bentuk serpihan lipoprotein membran sel, iaitu, ia memasuki darah dari luar, maka nama - jalan luaran.

Apabila mengaktifkan pembekuan darah di sepanjang laluan dalaman, fosfolipid memainkan peranan matriks fosfolipid pada membran luar platelet yang diaktifkan. Yang terakhir adalah komponen darah, oleh itu nama - jalan masuk.

Secara konvensional, proses pembekuan darah boleh dibahagikan kepada tiga fasa:

1 - pembentukan prothrombinase (pengaktif prothrombin) - kompleks protease faktor-faktor yang diaktifkan Xa, Va, ion kalsium pada permukaan fosfolipid;

2 - pembentukan trombin

3 - pembentukan fibrin tak larut.

Ciri khas fasa pertama adalah penyertaan pelbagai faktor dalam pembentukan bentuk aktif faktor X (Xa) setelah pengaktifan pembekuan darah di sepanjang laluan luaran atau dalaman. Kedua-dua laluan ditutup pada faktor X dan kemudian meneruskan dengan cara yang sama dengan satu set faktor yang tetap dan ditetapkan sebagai jalan pembekuan darah bersama (Rajah 2).

Pembentukan prothrombinase di sepanjang laluan luaran dipicu oleh tromboplastin tisu, di permukaan yang mana transformasi bentuk tidak aktif faktor VII ke aktif (Pa) berlaku. Selanjutnya, kompleks aktif yang terdiri daripada tisu thromboplastin dan faktor V ^ 1a, dengan penyertaan ion kalsium, mengaktifkan faktor X.

Mekanisme pengaktifan faktor X pada laluan dalaman adalah rantai reaksi berurutan aktivasi faktor-faktor lain, iaitu faktor XII, XI, IX dan VIII, dan disebabkan oleh sentuhan darah dengan komponen subkototel dalaman dinding vaskular yang rosak. Ia bermula dengan pengaktifan faktor hubungan yang dipanggil, faktor XII. Faktor yang diaktifkan HNa mengubah pre-kallikrein ke kallikrein, yang, dengan prinsip maklum balas positif, terus meningkatkan pengaktifan faktor XII. Faktor CI dengan kehadiran kininogen berat molekul tinggi (IUD) mengaktifkan faktor XI. Ini menamatkan fasa hubungan pembekuan sepanjang laluan dalaman, yang, tidak seperti yang berikutnya, tidak memerlukan kehadiran ion kalsium. Seterusnya, faktor X1a pada permukaan fosfolipid platelet teraktif dengan kehadiran ion kalsium membuka peptida dari faktor IX, membentuk Ka. Ka bersama-sama dengan faktor V ^ 11a dan fosfolipid membentuk kompleks enzim di hadapan ion kalsium. Ini kompleks yang dipanggil tenase, menukar bentuk faktor tidak aktif X menjadi Xa aktif.

Pembahagian ke dalam laluan luaran dan dalaman pengaktifan koagulasi adalah semata-mata bersyarat, kerana dalam badan kedua-dua proses itu saling berkaitan, misalnya, melalui pengaktifan faktor IX dengan faktor aktif VII, serta melalui plasma kallikrein, yang secara serentak mengaktifkan faktor XII dan VII. Walau bagaimanapun, pemisahan ini antara laluan pengaktifan dalaman dan luaran sangat memudahkan penafsiran ujian yang digunakan untuk menilai keadaan pembekuan darah, yang secara artifisial mewujudkan keadaan untuk pengaktifan faktor X sama ada melalui laluan dalaman atau luaran, yang akan dibincangkan kemudian.

Laluan pembekuan luaran

Idea moden mengenai peraturan keadaan agregat darah membolehkan kita mengenal pasti mekanisme utama aktivitinya:

Mekanisme hemostasis (ada beberapa) menghentikan pendarahan.
Mekanisme anti pembekuan mengekalkan keadaan bendalir darah.
Mekanisme fibrinolisis memastikan pembubaran bekuan darah (bekuan darah) dan pemulihan kapal lumen (recanalisation).

Dalam keadaan biasa, mekanisme anticoagulant mendominasi sedikit, bagaimanapun, jika perlu, untuk mencegah kehilangan darah, keseimbangan fisiologi cepat beralih ke arah procoagulan. Sekiranya ini tidak berlaku, peningkatan pendarahan yang meningkat (diatesis berdarah), prevalensi aktiviti darah prokoagulan penuh dengan perkembangan trombosis dan embolisme. Ahli patologi Jerman yang terkenal Rudolf Virkhov mengenal pasti tiga kumpulan sebab yang membawa kepada perkembangan trombosis (triad klasik Virchow):

Kerosakan ke dinding vaskular.
Perubahan dalam komposisi darah.
Aliran darah perlahan (stasis).

Penyebab pertama (aterosklerosis) berlaku dalam struktur trombosis arteri; melambatkan aliran darah dan kebarangkalian faktor prokoagulan adalah punca utama trombosis vena.

Terdapat dua mekanisme hemostasis:

Vascular-platelet (microcirculatory, primary).
Pembekuan (sekunder, pembekuan darah).

Mekanisme vaskular-platelet hemostasis menghentikan pendarahan di dalam kapal terkecil (di dalam kapal mikrovasculature), di mana terdapat tekanan darah rendah dan lumen kecil dari kapal (hingga 100 mikron). Mereka boleh menghentikan pendarahan kerana:

Penguncupan dinding kapal.
Pembentukan pliket platelet.
Gabungan kedua-duanya.

Hemostasis pembekuan menyediakan penangkapan pendarahan pada kapal yang lebih besar (arteri dan urat). Mereka berhenti berdarah kerana pembekuan darah (hemocoagulation).

Fungsi hemostatic penuh mungkin hanya di bawah keadaan interaksi rapat platelet vaskular dan hemocoagulation mekanisme hemostasis. Faktor platelet secara aktif terlibat dalam pembekuan hemostasis, memberikan peringkat terakhir pembentukan plak hemostatic sepenuhnya - penarikan balik bekuan darah. Pada masa yang sama, faktor plasma secara langsung mempengaruhi pengagregatan platelet. Pada kecederaan kedua-dua vesel kecil dan besar, pembentukan pliket platelet berlaku, diikuti oleh pembekuan darah, pengumpulan bekuan fibrin, dan kemudian pemulihan lumen dari vesel (recanalisation oleh fibrinolisis).

Tindak balas terhadap kerosakan kapal bergantung kepada pelbagai proses interaksi antara dinding vaskular, platelet yang beredar, faktor pembekuan darah, inhibitor mereka dan sistem fibrinolitik. Proses hemostatic diubahsuai oleh maklum balas positif dan negatif, yang menyokong rangsangan penyempitan dinding vaskular dan pembentukan kompleks platelet-fibrin, serta pembubaran fibrin dan kelonggaran saluran darah, yang membolehkan anda kembali normal.

Agar aliran darah dalam keadaan normal tidak terganggu, dan, jika perlu, pembekuan darah yang berkesan berlaku, adalah perlu untuk mengekalkan keseimbangan antara faktor plasma, platelet dan tisu yang mempromosikan pembekuan dan menghalangnya. Sekiranya keseimbangan ini terganggu, terdapat pendarahan (diatesis berdarah) atau peningkatan trombosis (trombosis).

Dalam orang yang sihat, pendarahan dari kapal kecil apabila mereka cedera berhenti dalam masa 1-3 minit (masa pendarahan yang dipanggil). Hempalan utama ini hampir keseluruhannya disebabkan oleh penyempitan kapal dan penyumbatan mekaniknya dengan agregat platelet - "trombus putih" (Rajah 1).

Rajah 1. Hemostasis vaskular-platelet. 1 - kerosakan endothelial; 2 - lekatan platelet; 3 - pengaktifan platelet, pelepasan bahan biologi aktif dari granul mereka dan pembentukan mediator - derivatif asid arakidonik; 4 - perubahan dalam bentuk platelet; 5 - pengagregatan platelet tak boleh balik diikuti oleh pembentukan trombus. FV - faktor Willebrand, TGF - faktor pertumbuhan platelet, TXA ₂ - thromboxane A ₂, ADP - adenosin difosfat, PAF - faktor pengaktifan platelet. Penjelasan dalam teks [1].

Platelet (plat darah, kandungan normal dalam darah 170-400x10 9 / l) adalah sel-sel bukan nukleus yang tidak teratur bulat dengan diameter 1-4 mikron. Plat darah dibentuk di sumsum tulang merah dengan membelah bahagian-bahagian sitoplasma dari sel gergasi - megakaryosit; Sehingga 1000 platelet mungkin timbul dari setiap sel tersebut. Platelet beredar dalam darah selama 5-11 hari dan kemudian runtuh di limpa.

Dalam darah, platelet berada dalam keadaan tidak aktif. Pengaktifan mereka berlaku akibat daripada hubungan dengan permukaan pengaktifan dan tindakan beberapa faktor pembekuan. Platelet yang diaktifkan merembeskan beberapa bahan yang diperlukan untuk hemostasis.

Endothelium normal bertindak sebagai permukaan antikoagulan kuat yang tidak mengaktifkan pembekuan darah protein dan tidak menarik komponen darah sel. Tetapi selepas rangsangan atau kecederaan, endothelium berubah menjadi permukaan prokoagulan kuat. Apabila endothelium rosak (Rajah 1, perenggan 1, Rajah 2), lekatan platelet kepada serat kolagen yang disusun mengikut subkontaminasi berlaku (Rajah 1, ms 2, Rajah 3, 4). Proses ini dimediasi oleh oligmer glikoprotein yang terkandung dalam subendothelium dan plat darah - faktor von Willebrand (EF). Faktor Willebrand juga dijumpai dalam plasma, di mana ia dikaitkan dengan faktor pembekuan VIII (oleh itu, faktor Willebrand dahulu disebut antigen yang dikaitkan dengan faktor VIII). Faktor von Willebrand membentuk jambatan antara struktur subendothelial dan reseptor tertentu (glycoprotein Ib) dalam membran platelet (Rajah 5). Pada pesakit dengan kekurangan glikoprotein Ib turun, proses lekatan platelet terganggu (penyakit Bernard-Soulier). Dengan kekurangan faktor von Willebrand (penyakit von Willebrand), lekatan juga menderita.

Rajah 2. Kerosakan ke dinding vaskular [6].

Rajah 3. Pengaktifan platelet di bawah tindakan kolagen (K) struktur tisu subendothel yang terdedah dan faktor faktor von Willebrand (EF) [6].

Rajah 4. Adhesi (lekatan) platelet ke subendothelium kapal yang rosak [6].

Rajah 5. Pembentukan "jambatan" antara gentian kolagen dan reseptor Ib platelet [6].

Dalam proses melekat, pengaktifan platelet berlaku. Perubahan bentuk mereka (Rajah 1, ms 4) - mereka menjadi sel bulat dengan proses spinous, yang mana mereka mengikat platelet lain - penggabungan mereka bermula. Kolagen subendothelium dan thrombin dibentuk secara tempatan menyebabkan platelet yang bersandar untuk mengeluarkan kandungan granul (Gambar 1; 3; Rajah 6): Faktor Willebrand meningkatkan bahan melekat, vasoconstrictor (serotonin, catecholamines, faktor pertumbuhan thrombocyte - TH). mengurangkan lumen saluran darah, yang disekat oleh massa platelet yang dipenuhi dengan serat kolagen. Aliran darah melambatkan.

Rajah 6. Akibat tindak balas untuk melepaskan bahan-bahan aktif biologi daripada tisu dan platelet yang rosak. ADP - adenosine diphosphate, CA - catecholamines, C - serotonin [6].

Kolagen dan thrombin juga merangsang fosfolipase membran platelet, melepaskan asid arakidonon dari lapisan fosfolipidnya. Asid arakidonik melalui cyclooxygenase platelet (COX-1) ditukar kepada prostaglandin H ₂ dan G ₂ (PGH ₂ dan PGG ₂ ), dari mana terbentuk thromboxanes A ₂ (TxA ₂ ) dan B ₂ (Txb ₂ ) (Rajah 1, Rajah 8). Prostaglandin spesifik, TxA ₂ bersama-sama dengan adenosin diphosphate (ADP) yang dikeluarkan dari granul platelet dan faktor pengaktif platelet (PAF) (Rajah 1 ms 3) memulakan agregasi platelet yang tidak dapat dipulihkan (di mana pula, bahan aktif biologi dilepaskan) dan menutup tapak lesi platelet " palam "(rajah 1. ms 5; Thromboxane A ₂, Selain itu, memperkukuhkan penyempitan kapal. Apabila platelet hancur, fosfolipoprotein membran mereka keluar ke medium - platelet faktor 3, yang mengambil bahagian dalam pembekuan hemostasis (bertindak sebagai matriks, di permukaan yang membentuk pembentukan tenase dan kompleks prothrombinase).

Fibrinogen juga diperlukan untuk agregasi platelet yang tidak dapat dipulihkan. Bahan ini bukan sahaja berfungsi sebagai prekursor fibrin, membentuk jaringan di mana platelet mengikat semasa pembentukan bekuan (pembekuan hemostasis), tetapi juga memasuki reaksi tertentu dengan reseptor platelet darah yang diaktifkan (glikoprotein IIb dan IIIa). Glikoprotein ini juga menyediakan interaksi platelet dengan fibronectin yang terletak subendothelially, mempromosikan lekatan. Pada pesakit dengan kekurangan glikoprotein IIb / IIIa, peningkatan pendarahan diperhatikan, walaupun jumlah platelet di dalamnya tidak dikurangkan (Glomermann-Negeli thrombasthenia). Adalah dipercayai bahawa fibronektin dan glikoprotein thrombospondin, yang terdapat dalam alfa-granul platelet darah, bertindak seperti fibrinogen.

Pengasingan platelet berlaku di pinggir plak platelet disebabkan oleh pelepasan agen antiplatelet, terutamanya prostacyclin (PGI2), nitric oxide (NO), adenosine diphosphatase (ADPase) dan enzim lain yang disintesis oleh sel-sel endothelial yang bersebelahan.

Rajah 7. Agregasi platelet dan pembentukan trombus platelet ("trombus putih") [6].

Plak platelet utama sedemikian adalah mencukupi untuk hemostasis bermula, dan pendarahan yang terbentuk dengan serta-merta berhenti, tetapi dengan sendirinya ia tidak dapat mengekalkan integriti kapal untuk masa yang lama.

Urutan kejadian yang tepat semasa pengaktifan platelet belum dijelaskan. Ini disebabkan, terutamanya, pada hakikat bahawa pada beberapa peringkat ada maklum balas yang positif - platelet diaktifkan memancarkan bahan-bahan yang seterusnya menyebabkan pengaktifan platelet. Contohnya termasuk tindakan ADP dan gelung maklum balas, termasuk aktivasi faktor platelet 3 dan kesan trombin (Rajah 8). Interaksi ini membawa kepada peningkatan proses seperti avalanche, iaitu. platelet semakin terlibat dalam reaksi.

Rajah 8. Skim lekatan, pengaktifan dan pengagregatan platelet. Penjelasan dalam teks. ADP - adenosine diphosphate; PGG ₂ dan PGH ₂ - prostaglandin G ₂ dan H ₂ [2].

Dengan penurunan bilangan platelet (thrombocytopenia) atau pelanggaran struktur mereka (thrombocytopathy), perkembangan sindrom hemorrhagic dengan jenis pendarahan petechial-spot dapat dilakukan. Thrombocytosis (peningkatan bilangan platelet) menyebabkan hiperakaagulasi dan trombosis. Kaedah untuk menilai keadaan hemostasis vaskular-platelet termasuk menentukan rintangan (kerapuhan) kapilari (ujian rumpel-Leede-Konchalovsky, gejala harness dan pinch), masa pendarahan, mengira bilangan platelet, menganggar penarikan darah beku, menentukan pengekalan (kepatuhan). pengagregatan platelet.

Kecacatan dalam lapisan endothelial kapal boleh menyebabkan pengagregatan platelet walaupun tanpa adanya kerosakan luaran. Untuk mencegah trombosis menetapkan ubat-ubatan yang menghalang agregasi platelet - agen antiplatelet. Acetylsalicylic acid (aspirin) secara selektif dan tidak boleh pulih semula metabolisme enzim cyclooxygenase (COX), yang memangkinkan peringkat pertama biosintesis prochanoids daripada asid arakidonik. Dalam dos yang rendah, ubat ini memberi kesan kepada isoform COX-1. Akibatnya, thromboxane A formasi berhenti di platelet darah yang beredar dalam darah. ₂, mempunyai tindakan proagregantny dan vasoconstrictive. Metabolit derivatif thienopyridine (clopidogrel, ticlopidine) tanpa mengubah suai reseptor 2PY ₁₂ pada membran platelet, sebagai hasilnya, persatuan ADP dengan reseptornya pada membran platelet disekat, yang membawa kepada perencatan agregasi platelet. Dipyridamole menghalang enzim fosfodiesterase dalam platelet, yang membawa kepada pengumpulan cAMP dalam platelet, yang mempunyai kesan antiplatelet. Platelet glycoprotein IIb / IIIa blockers (abciximab, tirofiban dan eptifibatide) mempengaruhi peringkat akhir pengagregatan, menghalang interaksi glikoprotein IIb / IIIa pada permukaan platelet dengan fibrinogen dan molekul pelekat lain.

Saat ini menjalani uji klinik agen antiplatelet baru (ticagrelor, prasugrel).

Ekstrak kolagen hemostatik, yang meningkatkan lekatan dan pengaktifan platelet, serta memulakan hemostasis pembekuan di sepanjang laluan dalaman digunakan sebagai agen hemostatic tempatan.

Selepas membentuk bekuan platelet, tahap penyempitan kapal-kapal yang cetek berkurangan, yang boleh menyebabkan pendarahan bekuan dan pendarahan yang diperbaharui. Walau bagaimanapun, pada masa ini, proses pembekuan fibrin mendapat kekuatan yang mencukupi semasa hemostasis menengah, yang memastikan penutupan perut yang rosak dengan trombus ("trombus merah"), yang mengandungi bukan sahaja platelet, tetapi juga sel-sel darah lain, khususnya sel darah merah (Rajah 9).

Gambar 9. Trombus merah - sel darah merah dalam rangkaian fibrin tiga dimensi. (sumber - www.britannica.com).

Bentuk plak hemostatik kekal apabila trombin terbentuk melalui pengaktifan pembekuan darah. Thrombin memainkan peranan penting dalam kejadian, pertumbuhan dan penyetempatan plag hemostatik. Ia menyebabkan pengagregatan platelet tidak dapat dipulihkan (hubungan yang tidak dapat dielakkan antara pembekuan dan hemostasis vaskular-platelet) (Rajah 8) dan pemendapan fibrin pada agregat platelet yang terbentuk di tapak kecederaan vaskular. Rangkaian fibrino-platelet adalah halangan struktur yang menghalang kebocoran darah lebih jauh dari kapal, dan memulakan proses pembaikan tisu.

Sistem pembekuan darah sebenarnya adalah beberapa reaksi yang saling berkaitan yang melibatkan enzim proteolitik. Pada setiap peringkat proses biologi yang diberikan, proenzim (bentuk tidak aktif enzim, prekursor, zymogen) diubah menjadi protease serina yang sepadan. Serine protease menghidrolisis ikatan peptida di pusat aktif, yang berdasarkan serine asid amino. Tiga protein tersebut (faktor koagulasi) membentuk sistem pembekuan (jadual 1; ia biasanya dilambangkan dengan angka Rom (contohnya, FVII - faktor VII), bentuk yang diaktifkan ditunjukkan dengan menambahkan indeks "a" (FVIIa - faktor diaktifkan VIII) serine protease (faktor XII, XI, IX, X, II, VII dan prekallikrein), tiga adalah kofaktor reaksi ini (faktor V, VIII dan kininogen VMK berat molekul tinggi), satu adalah cofactor / reseptor (faktor tisu, faktor III) - trasglutaminaza (faktor XIII) dan, akhirnya, fibrinogen (fa Ctor I) adalah substrat untuk pembentukan fibrin, produk akhir tindak balas pembekuan darah (jadual 1).

Untuk karboksilasi postomosal terminal residu asid glutamat terminal faktor-faktor koagulasi II, VII, IX, X (faktor-faktor yang bergantung kepada vitamin K), serta dua inhibitor pembekuan (protein C dan S), vitamin K diperlukan. mengambil antikoagulan tidak langsung, seperti warfarin), hati mengandungi hanya prekursor protein secara biologi dari faktor-faktor pembekuan ini. Vitamin K adalah penyumbang yang diperlukan bagi sistem enzim mikrosom, yang mengaktifkan prekursor ini, menukarkan residu asid glutamik N-terminal mereka ke dalam residu asid γ-carboxyglutamic. Penampilan yang terakhir dalam molekul protein akan mendatangkan keupayaannya untuk mengikat ion kalsium dan berinteraksi dengan fosfolipid membran, yang diperlukan untuk pengaktifan faktor-faktor ini. Bentuk aktif vitamin K dipulihkan hidroquinone, yang berada di hadapan O ₂, CO ₂ dan karboksilase microsomal ditukar kepada 2,3-epoksida dengan γ-karboksilasi protein serentak. Untuk meneruskan γ-karboksilasi dan sintesis protein aktif secara biologi, vitamin K mesti dipulihkan lagi kepada hydroquinone. Reductase K-epoksida (yang menghalang dos warfarin terapeutik) daripada 2,3-epoksida sekali lagi membentuk bentuk hydroquinone vitamin K (Rajah 13).

Untuk pelaksanaan banyak reaksi pembekuan hemostasis, ion kalsium diperlukan (Ca ++, faktor koagulasi IV, Rajah 10). Untuk mengelakkan pembekuan darah pramatang secara in vitro, agen pengikat kalsium (natrium, kalium atau amonium oksalat, natrium sitrat, etilena diamine tetraacetate chelate (EDTA)) ditambahkan kepadanya dalam persediaan untuk satu siri ujian pembekuan.

Jadual 1. Faktor pembekuan darah (a adalah bentuk aktif) [2,3].

Asas-asas teori enzimatik pembekuan darah moden telah diletakkan pada akhir abad XIX - abad XX awal oleh Alexander-Adolf Schmidt, profesor Tartu (Dorpat) University (1877) dan kelahiran St. Petersburg yang berasal dari Paul Morawitz (1904), serta di S. Murashev mengenai kekhususan tindakan fibrin-enzim (1904). Peringkat utama pembekuan darah, yang diberikan dalam skema Moravitz, masih berlaku. Di luar badan, darah mengembang dalam beberapa minit. Di bawah tindakan "pengaktif prothrombin" (thrombokinase), prothrombin protein plasma ditukar menjadi trombin. Yang terakhir menyebabkan pemisahan fibrinogen dibubarkan plasma untuk membentuk fibrin, serat yang membentuk asas trombus. Akibatnya, darah bertukar daripada cecair kepada jisim gelatin. Dari masa ke masa, semakin banyak faktor pembekuan baru dibuka dan pada tahun 1964 dua kumpulan saintis bebas (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) mencadangkan model klasik lumpuh pembekuan (air terjun), yang dibentangkan dalam semua buku teks dan manual moden. Teori ini terperinci di bawah. Penggunaan skema pembekuan darah jenis ini ternyata mudah untuk penafsiran yang betul dari satu set ujian makmal (seperti APTTV, PV) yang digunakan dalam diagnosis pelbagai diatesis hemoragik dari pembekuan asal (contohnya, hemofilia A dan B). Walau bagaimanapun, model lata tidak tanpa kelemahan, yang membawa kepada perkembangan teori alternatif (Hoffman M, Monroe DM) - model sel pembekuan darah (lihat seksyen yang berkaitan).

Mekanisme pemekaran pembekuan darah dibahagikan kepada luaran dan dalaman. Pembahagian semacam itu adalah buatan kerana ia tidak berlaku di vivo, tetapi pendekatan ini memudahkan penafsiran ujian makmal in vitro.

Kebanyakan faktor pembekuan beredar dalam darah dalam bentuk tidak aktif. Penampilan stimulator pembekuan (pencetus) membawa kepada pelancaran cascade reaksi yang mengakibatkan pembentukan fibrin (Rajah 10). Pencetus boleh menjadi endogen (di dalam kapal) atau eksogen (datang dari tisu). Laluan dalaman pengaktifan pembekuan darah ditakrifkan sebagai pembekuan, yang dimulakan oleh komponen yang sepenuhnya dalam sistem vaskular. Apabila proses pembekuan bermula di bawah tindakan phospholipoprotein yang dirembeskan dari sel-sel kapal yang rosak atau tisu penghubung, mereka bercakap tentang sistem pembekuan darah luaran. Hasil daripada reaksi mula sistem hemostasis, tanpa mengira punca pengaktifan, faktor Xa terbentuk, yang memastikan penukaran prothrombin ke thrombin, dan yang terakhir memangkinkan pembentukan fibrin dari fibrinogen. Oleh itu, kedua-dua jalan luaran dan dalaman ditutup ke satu jalan tunggal - jalan umum pembekuan darah.

Cara utama mengaktifkan koagulasi darah dalam vivo adalah jalan luaran (Rajah 10 ms.1). Komponen jalur ini adalah seperti berikut: faktor tisu (TF, faktor III, trombokinase tisu, tromboplastin tisu), inhibitornya (penghambat laluan faktor tisu, IPTP) dan faktor plasma VII. Faktor tisu adalah glikoprotein membran dalaman (jisim 47 kDa) yang terdapat dalam banyak sel; ia tidak memasukkan darah sehingga protease terbentuk atau kerosakan sel berlaku di vivo. Faktor tisu berfungsi sebagai cofactor / reseptor bahawa, dengan kehadiran ion kalsium, mengaktifkan faktor VII. Pengaktifan faktor VII membawa kepada penemuan (pendedahan) pusat serine aktifnya. Pengaktifan faktor VII juga boleh berlaku disebabkan oleh kesan proteolitik yang tidak penting dari protease serine lain (thrombin, ΦXIIa, ΦIXa, dan ΦXa), serta disebabkan oleh pengaktifan diri, tetapi dalam pengaktifan diri vivo adalah diabaikan. Kompleks TF / FVIIa / Ca 2+ bertindak pada dua substrat: faktor X (permulaan jalur umum) dan FIX (faktor laluan dalaman).

Rajah 10. Skim pembekuan darah mengikut model lekukan pembekuan. 1 - laluan luar pengaktifan pembekuan darah, 2 - laluan dalaman pengaktifan pembekuan darah, 3 - pembentukan fibrin (laluan pembekuan darah umum). PL - fosfolipid (terutamanya faktor platelet 3); VMK - kininogen berat molekul tinggi; KK - kallikrein; PKK - prekallikrein. Penjelasan dalam teks [1].

Komponen jalur dalaman adalah faktor XII, XI, IX, XIII, cofactors - kininogen berat molekul tinggi (IUD) dan prekallicrein (PC), serta inhibitor mereka.

Laluan dalaman (Rajah 10 ms.2) bermula apabila endothelium rosak, apabila permukaan negatif dikenakan terdedah (misalnya, kolagen) di dalam dinding vaskular. Menghubungi dengan permukaan sedemikian, FXII diaktifkan (FXIIa terbentuk). Faktor XIIa mengaktifkan FXI dan mengubah prekallikrein (PC) ke kallikrein, yang mengaktifkan faktor XII (gelung maklum balas positif). Mekanisme pengaktifan bersama FXII dan PC lebih pesat daripada mekanisme pengaktifan diri FXII, yang memberikan banyak penguatan sistem pengaktifan. Faktor XI dan PC dikaitkan dengan permukaan pengaktifan melalui kininogen tinggi molekul (IUD). Tanpa IUD, pengaktifan kedua-dua pro-enzim tidak berlaku. IUD terikat boleh dipotong oleh kallikrein (K) atau terikat ke permukaan FXIIa dan memulakan pengaktifan bersama sistem PC-FXII.

Faktor XIa mengaktifkan faktor IX. Faktor IX juga boleh diaktifkan di bawah tindakan FVIIa / FIII kompleks (persimpangan dengan lata laluan luar), dan dipercayai bahawa ia adalah mekanisme yang dominan dalam vivo. Diaktifkan FIXa memerlukan kalsium dan cofactor (FVIII), untuk lampiran kepada phospholipid platelet (faktor platelet 3 - melihat hemostasis platelet) dan penukaran faktor X ke faktor Xa (peralihan dari dalaman ke laluan umum). Faktor VIII bertindak sebagai pemecut berkuasa reaksi enzim akhir.

Faktor VIII, yang juga dikenali sebagai faktor antihemofilik, dikodkan oleh gen besar yang terletak pada akhir kromosom X. Ia diaktifkan dengan tindakan thrombin (penggerak utama), serta faktor IXa dan Xa. FVIII beredar di dalam darah, dikaitkan dengan faktor von Willebrand (EF), glikoprotein besar yang dihasilkan oleh sel endothelial dan megakaryocytes (lihat juga bahagian hemostasis platelet vaskular). VF berfungsi sebagai protein pembawa intravaskular untuk FVIII. Mengikat FV ke FVIII menstabilkan molekul FVIII, meningkatkan tempoh separuh kewujudannya di dalam kapal dan mempromosikan pengangkutannya ke tapak kerusakan. Walaubagaimanapun, untuk mengaktifkan faktor VIII yang aktif untuk menunjukkan aktiviti cofactor, ia mestilah terputus dari PV. Kesan trombin pada kompleks FVIII / FV menyebabkan pemisahan FVIII dari protein pengangkut dan membelah rantai berat dan ringan FVIII, yang penting untuk aktiviti koagulan FVIII.

Laluan luaran dan dalaman pembekuan darah dekat pengaktifan PX, jalan umum bermula dengan pembentukan PXa (Rajah 10 ms.3). Faktor Xa mengaktifkan FV. Faktor kompleks Xa, Va, IV (Ca 2+) pada matriks fosfolipid (terutamanya faktor platelet 3 - melihat hemostasis platelet vaskular) adalah prothrombinase yang mengaktifkan prothrombin (penukaran FII ke FIIa).

Thrombin (Ph. Ia) adalah peptidase, yang sangat berkesan dalam pemisahan ikatan arginin. Di bawah tindakan thrombin, proteolysis separa molekul fibrinogen berlaku. Walau bagaimanapun, fungsi trombin tidak terhad kepada kesan pada fibrin dan fibrinogen. Ia merangsang pengagregatan platelet, mengaktifkan faktor V, VII, XI dan XIII (maklum balas positif), dan juga memusnahkan faktor V, VIII dan XI (loop maklum balas negatif), mengaktifkan sistem fibrinolytic, merangsang sel endothelial dan sel darah putih. Ia juga menyebabkan penghijrahan leukosit dan mengawal nada vaskular. Akhirnya, dengan merangsang pertumbuhan sel, ia menggalakkan pembaikan tisu.

Thrombin menyebabkan hidrolisis fibrinogen kepada fibrin. Fibrinogen (faktor I) adalah glikoprotein kompleks yang terdiri daripada tiga pasang rantai polipeptida yang tidak sama. Thrombin terutamanya membahagikan ikatan arginin-glisin fibrinogen untuk membentuk dua peptida (fibrinopeptide A dan fibrinopeptide B) dan monomer fibrin. Monomer ini membentuk polimer, bergabung bersebelahan (fibrin I) dan dipegang berhampiran dengan ikatan hidrogen (kompleks fibrin-monomerik larut - FDMK). Hidrolisis seterusnya kompleks ini di bawah tindakan trombin membawa kepada pembebasan fibrinopeptida B. Selain itu, trombin mengaktifkan FXIII, yang dengan kehadiran ion kalsium mengikat rantaian sisi polimer (lisin dengan residu glutamin) dengan ikatan kovalen isopeptida. Banyak hubungan silang timbul antara monomer, mewujudkan rangkaian gentian fibrin yang berinteraksi (fibrin II), yang sangat kuat dan mampu memegang massa platelet di tapak kecederaan.

Walau bagaimanapun, pada peringkat ini, rangkaian tiga dimensi gentian fibrin, yang memegang sejumlah besar sel darah dan platelet darah, masih agak longgar. Ia mengambil bentuk terakhir selepas penarikan balik: selepas beberapa jam, gentian fibrin dimampatkan dan cecair, serum, dimasak daripada itu, iaitu. plasma bebas fibrin. Di tempat bekuan terdapat trombus merah padat yang terdiri daripada rangkaian gentian fibrin dengan sel darah yang ditangkap olehnya. Platelet terlibat dalam proses ini. Mereka mengandungi thrombostenin - sejenis protein yang serupa dengan actomyosin, mampu berkontrak dengan mengorbankan tenaga ATP. Oleh kerana penarikan balik, bekuan menjadi lebih padat dan mengetatkan tepi luka, yang memudahkan penutupannya dengan sel tisu penghubung.

Dalam pengaktifan vivo pembekuan darah dimodulasi oleh beberapa mekanisme pengawalseliaan yang menghadkan tindak balas ke tapak kerosakan dan mencegah berlakunya trombosis intravaskular besar-besaran. Faktor-faktor pengawalseliaan termasuk: aliran darah dan hemodilution, pelepasan yang dilakukan oleh hati dan sistem reticuloendothelial (RES), kesan proteolitik dari trombin (mekanisme maklum balas negatif), seramik protease inhibitor.

Dengan aliran darah yang cepat, protein serina aktif dicairkan dan diangkut ke hati untuk digunakan. Selain itu, platelet periferal disebarkan dan terpisah daripada agregat platelet, yang mengehadkan saiz plag hemostatik yang semakin meningkat.

Protease serina aktif terlarut tidak diaktifkan dan dikeluarkan dari aliran darah oleh hepatosit dan sel reticuloendothelial hati (sel Kupfer) dan organ lain.

Thrombin sebagai faktor pembekuan yang membatasi, memusnahkan faktor XI, V, VIII, dan juga memulakan pengaktifan sistem fibrinolitik melalui protein C, yang membawa kepada pembubaran fibrin, termasuk melalui rangsangan leukosit (fibrinolisis sel - lihat "fibrinolisis").

Proses pembekuan darah dikawal dengan ketat oleh protein (inhibitor) yang terdapat dalam plasma, yang menghadkan ungkapan reaksi proteolitik dan memberikan perlindungan terhadap trombosis (Rajah 11). Inhibitor utama faktor pembekuan darah adalah antithrombin III (AT III, kofaktor kofaktor I), heparin cofactor II (GC II), protein si (PC) dan protein sf (PS), penghambat laluan faktor tisu (IPTP) Nexin-1 (PN-1), C1 inhibitor, α ₁ -antitrypsin (α ₁ -AT) dan α ₂ -makroglobulin (α ₂ -M). Kebanyakan perencat ini, kecuali IPTP dan α ₂ -M, tergolong dalam serpinam (SERINE Protease Inhibitors).

Antithrombin III (AT III) adalah serpina dan perencat utama trombin, PXa dan PIXa, ia juga tidak mengaktifkan PXIa dan PXIIa (Rajah 11). Antithrombin III meneutralkan trombin dan protease serina lain dengan mengikat kovalen. Kadar peneutralan protease serina oleh antitrombin III dengan ketiadaan heparin (antikoagulan) adalah kecil dan meningkat dengan ketara dalam kehadirannya (1000-100,000 kali). Heparin adalah campuran etil glycosaminoglycan polysulfated; ia disintesis oleh sel tiang dan granulosit, terutamanya di hati, paru-paru, jantung dan otot, serta di dalam sel mast dan basofil. Untuk tujuan terapeutik, heparin sintetik (heparin tak terbakar, heparin berat molekul yang rendah) ditadbir. Heparin membentuk dengan AT III kompleks yang dipanggil antitrombin II (AT II), dengan itu meningkatkan keberkesanan AT III dan menghalang pembentukan dan tindakan trombin. Di samping itu, heparin berfungsi sebagai penggerak fibrinolisis dan oleh itu menyumbang kepada pembubaran bekuan darah. Nilai AT III, sebagai modulator utama hemostasis, disahkan oleh kehadiran kecenderungan pembentukan bekuan darah pada orang dengan kekurangan kongenital atau yang diperolehi AT III.

Protein sy (PC) adalah protein yang bergantung kepada vitamin K disintesis oleh hepatosit. Ia beredar dalam darah dalam bentuk tidak aktif. Diaktifkan oleh sedikit thrombin. Reaksi ini sangat dipercepatkan oleh thrombomodulin (TM), protein permukaan sel endothelial yang mengikat kepada trombin. Thrombin dalam kombinasi dengan thrombomodulin menjadi protein antikoagulan yang mampu mengaktifkan serine protease - PC (loop maklum balas negatif). PC yang dihidupkan dengan kehadiran cofactornya, Protein S (PS), membelah dan tidak mengaktifkan FVa dan FVIIIa (Rajah 11). PC dan PS adalah modulator penting pembekuan darah pembekuan dan kekurangan kongenital mereka dikaitkan dengan kecenderungan untuk gangguan trombosis yang teruk. Kepentingan klinikal PC membuktikan peningkatan trombosis (trombophilia) pada individu dengan patologi kongenital FV (Leiden mutasi - penggantian guanine 1691 dengan adenin, yang menyebabkan arginine diganti dengan glutamin pada kedudukan 506 dari urutan asid amino protein). Patologi FV ini menghilangkan tapak yang berpecah oleh protein C yang aktif, yang mengganggu pengaktifan faktor V dan menyumbang kepada berlakunya trombosis.

PC yang dihidupkan dengan mekanisme maklum balas menghalang pengeluaran penghalang activator plasminogen 1 (PAI-1) oleh sel endothelial, meninggalkan pengaktif plasminogen tisu (TAP - lihat fibrinolisis) tanpa kawalan. Ini secara tidak langsung merangsang sistem fibrinolytic dan meningkatkan aktiviti antikoagulan PC diaktifkan.

α ₁ -antitrypsin (α ₁ -AT) meneutralkan FXIa dan PC diaktifkan.

Perencat C1 (C1-I) juga serpin dan penghalang utama enzim seramik sistem perhubungan. Ia meneutralkan 95% FXIIa dan lebih daripada 50% daripada semua kallikrein yang dihasilkan dalam darah. Dengan kekurangan C1-I, terdapat angioedema. FXI tidak diaktifkan terutamanya oleh α1-antitrypsin dan AT III.

Heparin cofactor II (HA II) adalah serpin, menghalang thrombin hanya dengan kehadiran heparin atau dermatan sulfat. GC II terletak terutamanya di ruang extravascular di mana dermatan sulfat dilokalkan, dan di sini ia boleh memainkan peranan penting dalam perencatan thrombin. Thrombin dapat merangsang percambahan fibroblast dan sel-sel lain, kemotaxis monosit, memudahkan adhesi neutrofil ke sel endothelial, dan menghadkan kerosakan pada sel-sel saraf. Keupayaan GC II untuk menghalang aktiviti ini dari trombin memainkan peranan tertentu dalam mengawal proses penyembuhan luka, keradangan atau perkembangan tisu saraf.

Protease Nexin-1 (PN-1) adalah serpin, satu lagi perencat thrombin menengah yang menghalang pengikatannya ke permukaan sel.

Inhibitor Pathway Factor Tissue (IPTP) adalah inhibitor koinulasi kunin (kunin homologous kepada aprotinin inhibitor trypsin pancreatic). Ia disintesis terutamanya oleh sel-sel endothelial dan, lebih rendah, oleh sel mononuklear dan hepatosit. IPTF mengikat ke FXa, tidak aktif, dan kemudian kompleks IPTF-FXa tidak mengaktifkan kompleks TF-FVIIa (Rajah 11). Heparin yang tidak sempurna, heparin berat molekul rendah merangsang rembesan IPTP dan meningkatkan aktiviti antikoagulannya.

Rajah 11. Kesan perencat pembekuan. PL - phospholipid. Penjelasan dalam teks [1].

Tahap terakhir dalam proses reparatif setelah kerusakan pada pembuluh darah terjadi karena pengaktifan sistem fibrinolitik (fibrinolisis), yang menyebabkan pembubaran plak fibrin dan permulaan pemulihan dinding vaskular.

Membubarkan bekuan darah adalah rumit seperti pembentukannya. Pada masa ini, dipercayai bahawa walaupun tidak ada kerosakan vaskular, sejumlah kecil fibrinogen ditukar kepada fibrin. Transformasi ini seimbang dengan berterusan mengalir fibrinolisis. Hanya dalam hal apabila sistem pembekuan dirangsang lagi sebagai akibat kerosakan tisu, pengeluaran fibrin di kawasan kerusakan mulai berlaku dan pembekuan lokal terjadi.

Terdapat dua komponen utama fibrinolisis: aktiviti fibrinolytic plasma dan fibrinolisis sel.

Sistem fibrinolitik plasma (Rajah 12) terdiri daripada plasminogen (proenzyme), plasmin (enzim), pengaktif plasminogen, dan perencat yang sesuai. Pengaktifan sistem fibrinolytic membawa kepada pembentukan plasmin, enzim proteolitik yang berkuasa dengan kesan yang beragam dalam vivo.

Prekursor plasmin (fibrinolysin) - plasminogen (profibrinolysin) adalah glikoprotein yang dihasilkan oleh hati, eosinofil dan buah pinggang. Pengaktifan Plasmin disediakan oleh mekanisme yang serupa dengan sistem pembekuan luaran dan dalaman. Plasmin adalah protease serina. Kesan thrombolytic plasmin disebabkan oleh pertaliannya untuk fibrin. Plasmin berpaut dari fibrin oleh peptida larut hidrolisis yang menghalang tindakan trombin (Rajah 11) dan, dengan itu, mencegah pembentukan fibrin tambahan. Plasmin juga memecahkan faktor pembekuan lain: fibrinogen, faktor V, VII, VIII, IX, X, XI dan XII, faktor von Willebrand dan glikoprotein platelet. Disebabkan ini, ia bukan sahaja mempunyai kesan thrombolytic, tetapi juga mengurangkan pembekuan darah. Ia juga mengaktifkan komponen pelengkap lata (C1, C3a, C3d, C5).

Penukaran plasminogen kepada plasmin dipangkin oleh pengaktif plasminogen dan dikawal ketat oleh pelbagai inhibitor. Yang kedua tidak mengaktifkan kedua-dua pengaktif plasmin dan plasminogen.

Pengaktifan plasminogen dibentuk sama ada oleh dinding vaskular (pengaktifan dalaman) atau oleh tisu (pengaktifan luaran). Laluan pengaktifan dalaman termasuk pengaktifan protein fasa kenalan: FXII, XI, PC, IUD, dan kallikrein. Ini adalah laluan penting untuk pengaktifan plasminogen, tetapi yang utama adalah melalui tisu (pengaktifan luaran); ia berlaku akibat daripada pengaktifan plasminogen tisu (TAP) yang disembuhkan oleh sel-sel endothelial. TAP juga dihasilkan oleh sel-sel lain: monosit, megakaryosit, dan sel mesothelial.

TAP adalah protease serine yang beredar dalam darah, membentuk kompleks dengan perencatnya, dan mempunyai pertalian yang tinggi untuk fibrin. Ketergantungan TAP pada fibrin membataskan pembentukan plasmin ke zon pengumpulan fibrin. Sebaik sahaja sejumlah kecil TAP dan plasminogen digabungkan dengan fibrin, kesan katalitik TAP pada plasminogen membiak meningkat. Kemudian, plasmin yang dihasilkan mengurai fibrin, mendedahkan residu lisin baru, yang mengikat pengaktif plasminogen (urokinase rantaian tunggal). Plasmin mengubah urokinase ini ke bentuk lain - aktif dua terkandas, menyebabkan perubahan plasminogen seterusnya menjadi plasmin dan pembubaran fibrin.

Urokinase rantaian tunggal dikesan dalam jumlah besar dalam air kencing. Seperti TAP, ia tergolong dalam serine protease. Fungsi utama enzim ini ditunjukkan dalam tisu dan terdiri daripada pemusnahan matriks ekstraselular, yang mempromosikan penghijrahan sel. Urokinase dihasilkan oleh fibroblas, monosit / makrofaj dan sel endothelial. Tidak seperti TAP, ia beredar dalam bentuk yang tidak dikaitkan dengan IAP. Ia memotong kesan TAP, yang diperkenalkan selepas (tetapi tidak sebelum) TAP.

Kedua-dua TAP dan urokinase kini disintesis oleh kaedah DNA rekombinan dan digunakan sebagai ubat (pengaktif plasminogen tisu rekombinan, urokinase). Pengaktifan plasminogen lain (bukan fisiologi) adalah streptokinase (yang dihasilkan oleh streptokokus hemolytic), antistreptlase (kompleks plasminogen manusia dan streptokinase bakteria), dan staphylokinase (yang dihasilkan oleh staphylococcus keemasan) (Rajah 12). Bahan-bahan ini digunakan sebagai agen trombolytik farmakologi, yang digunakan untuk merawat trombosis akut (contohnya, dalam sindrom koroner akut, embolisme pulmonari).

Pemotongan plasmin bon peptida dalam fibrin dan fibrinogen menyebabkan pembentukan pelbagai derivatif dengan berat molekul yang lebih rendah, iaitu produk degradasi fibrin (fibrinogen) - PDF. Derivatif terbesar dipanggil fragmen X (X), yang masih mengekalkan ikatan arginin-glisin untuk tindakan selanjutnya yang dilakukan oleh thrombin. Fragment Y (antithrombin) lebih kecil daripada X; ia menangguhkan pempolimeran fibrin, bertindak sebagai perencat daya saintifik trombin (Rajah 11). Dua serpihan kecil lain, D dan E, menghalang agregasi platelet.

Plasmin dalam aliran darah (dalam fasa cair) tidak aktif secara aktif oleh perencat yang terbentuk secara semulajadi, tetapi plasmin dalam pembekuan fibrin (fasa gel) dilindungi daripada tindakan inhibitor dan lidi fibrin dalam negara. Oleh itu, di bawah keadaan fisiologi, fibrinolisis terhad kepada zon fibrinoobrazvazoniya (fasa gel), iaitu, plag hemostatik. Walau bagaimanapun, di bawah keadaan patologi, fibrinolisis boleh menjadi umum, merangkumi fasa pembentukan plasma (cecair dan gel), yang membawa kepada keadaan lytik (keadaan fibrinolitik, fibrinolisis aktif). Ia dicirikan oleh pembentukan lebihan jumlah PDF dalam darah, serta pendarahan yang secara klinikal dinyatakan.

Seperti protease serine aktif sistem pembekuan darah, fungsi plasmin dan plasminogen activators dimodulasi oleh inhibitor. Inhibitor Plasmin: α ₂ -antiplasmin, α ₂ -makroglobulin, α ₁ -antitrypsin, antithrombin III dan esterase C1 inhibitor. Walaupun terdapat pelbagai inhibitor yang terlibat dalam peneutralan plasmin dalam vivo, kekurangan α keturunan ₂ -antiplasmin ditunjukkan oleh pendarahan yang teruk - keterangan jelas tentang kekurangan kawalan aktiviti plasmin oleh perencat lain.

Pengaktifan plasminogen pengaktif 1, 2, 3 (PAI-1, PAI-2, PAI-3). Fungsi utama PAI-1 adalah untuk mengehadkan aktiviti fibrinolytic ke lokasi palam hemostatic akibat perencatan TAP. Fungsi ini dilakukan dengan mudah, kerana kandungannya yang lebih besar (dalam mol) di dinding vaskular berbanding dengan TAP. Di tapak kecederaan, platelet yang diaktifkan merembeskan PAI-1 yang berlebihan, menghalang fibrin pramatang fibrin.

PAI-2 adalah penghambat utama urokinase dua terkandas.

Inhibitor C1 tidak mengaktifkan fibrinolysis yang berkaitan dengan fasa kenalan, terutamanya, transformasi urokinase tunggal terkandas menjadi dua stranded.

Glikoprotein kaya Histidine (HBG) adalah satu lagi perencat plasminogen yang kompetitif. Tahap tinggi PAI-1 dan HBG dalam plasma menyebabkan kecenderungan meningkat kepada trombosis.

Rajah 12. Sistem fibrinolitik plasma. TAP - pengaktif plasminogen tisu. Penjelasan dalam teks [1].

Fibrinolisis selular dikaitkan dengan leukosit, makrofaj, sel endothelial dan platelet. Ia menyokong aktiviti spesifik fibrinolisis tempatan dan sistemik. Leukosit tertarik kepada zon pemendapan fibrin oleh bahan chemotactic yang melepaskan platelet, pembentukan produk degradasi kallikrein dan fibrin (FDP). Seiring dengan kesan esterase dan protease lain pada fibrin yang dimusnahkan, leukosit dan makrofag fibrin fagositik dan serpihan selular terkumpul di tapak kerosakan.

Ungkapan klasik "lata pembekuan" tidak mencerminkan intipati fungsi sistem hemostasis dengan betul. "Cascade" membayangkan rantaian unidirectional yang mudah, sementara dalam proses pembekuan terdapat banyak reaksi salib. Dalam satu tangan, daya penguat kendiri bertindak, oleh sebab itu setiap faktor terdahulu melibatkan tidak banyak yang sama dalam proses pengaktifan, tetapi bilangan molekul yang lebih besar dari faktor-faktor berikutnya, dan sebaliknya, mekanisme perencatan diri. Oleh itu, faktor sistem luaran VIIa dan tromboplastin tisu selain faktor kesepuluh juga boleh mengaktifkan faktor sistem dalaman IX (Rajah 10). Di sisi lain, faktor VII dapat diaktifkan dengan memisahkan produk faktor XI dan faktor IXa sistem dalaman. Thrombin, sebagai penggerak platelet dan banyak faktor koagulasi, secara serentak mengaktifkan PC (protein sistem antikoagulan) dan fibrinolisis dalam kombinasi dengan protein sel endothelial dengan thrombomodulin. PDF terbentuk sebagai hasil fibrinolisis yang tidak aktifkan trombin, dengan itu mencegah pembentukan trombus lagi (Rajah 11)... Semua ini menunjukkan bahawa fungsi sistem hemostatik adalah lebih rumit daripada proses yang berlaku dalam air terjun atau batuan. Oleh itu, istilah yang lebih sesuai untuk sistem hemostatic akan menjadi "rangkaian pembekuan." Litar bersepadu rangkaian sedemikian, menunjukkan, khususnya, sasaran beberapa antikoagulan, ditunjukkan dalam Rajah 13.

Rajah 13. Jaringan pembekuan. APC - protein diaktifkan "si" (PC); AT III - antitrombin III; CA - penggerak sistem hubungan; FDP - produk degradasi fibrin; F - fibrin; Fg - fibrinogen; II - prothrombin; IIa - thrombin; K - kallikrein; P - plasmin; Pg - plasminogen; Pk - prekallikrein; PC - protein "si"; PS - protein S; TAT - kompleks trombin-antitrombin; TF - faktor tisu; IPTP adalah penghambat laluan faktor tisu; Tmod - thrombomodulin; VK - vitamin K; VKH2 - bentuk semula jadi (hydroquinone) vitamin K; VKO - vitamin K epoksida (bentuk teroksida); XF adalah rangkaian filamen fibrin [8].

Selama lebih dari setengah abad, teori lata telah membentuk idea-idea doktor tentang hemostasis pembekuan. Penulis model ini secara khusus menyatakan bahawa teori mereka tidak menuntut dogma. Ia adalah berdasarkan analisis hasil ujian pembekuan makmal pada pesakit dengan diatesis hemoragik dan orang yang sihat dan sangat mudah untuk tafsiran mereka. Oleh itu, APTT mencirikan perubahan dalam laluan hemostasis dalaman dan umum, dan PV - dalam luaran dan umum (Rajah 14).

Rajah 14. Model lekukan pembekuan, sebagai asas teori untuk tafsiran ujian pembekuan. PC - prekallikrein; VMK - kininogen berat molekul tinggi; APTT - masa tromboplastin separa diaktifkan; PV / INR - masa prothrombin / nisbah dinormalkan antarabangsa [9].

Walau bagaimanapun, model ini telah terbukti tidak boleh diterangkan untuk menjelaskan mekanisme untuk menghentikan pendarahan dalam vivo. Tidak selalu perubahan dalam ujian pembekuan sesuai dengan gambar klinikal. Oleh itu, dengan kekurangan faktor fasa sentuhan dalam laluan dalaman, seperti prekallikrein (PC), FXII atau kininogen berat molekul tinggi (IUD), APTT kerap memanjangkan, bagaimanapun, tidak ada peningkatan pendarahan pada pesakit tersebut. Nampaknya penjelasan logik ialah pengaktifan sistem hemostatik di sepanjang laluan luaran - kandungan normal faktor VII mengimbangi fungsi yang hilang dari laluan dalaman. Dalam kes ini, aktiviti faktor VII perlu mengimbangi ketidakcukupan mana-mana faktor dalam laluan dalaman. Kenapa penyakit yang teruk (hemofilia A atau B) berkembang dengan kekurangan FVIII atau FIX, dicirikan oleh pembentukan hematoma besar, hemarthrosis, pendarahan dalaman? Oleh itu, masa prothrombin pada pesakit-pesakit ini adalah normal, maka aktiviti faktor VII dipelihara.

Sebaliknya, dengan kekurangan FVII, masa prothrombin tetap memanjangkan, bagaimanapun, APTT tetap normal. Pada masa yang sama, pembekuan darah, mengikut model lekukan pembekuan, harus dilancarkan di sepanjang jalan dalaman, mencegah kehilangan darah. Walau bagaimanapun, faktor kekurangan faktor membawa kepada perkembangan sindrom hemorrhagic.

Ketidakkonsistenan sedemikian menunjukkan bahawa rantai tindak balas laluan dalaman, luaran dan umum hemostasis di vivo tidak berfungsi secara berasingan, tetapi dalam interaksi rapat.

Asas ujian pembekuan skrining adalah pembiakan semula tiruan syarat untuk pengaktifan faktor X oleh dalaman (APTT) atau oleh luaran (PT). Dalam kes ini, bahan tidak mempunyai unsur seragam (termasuk platelet) plasma darah. Untuk mengkaji APTT, substrat dimasukkan ke dalamnya, menggantikan membran fosfolipid dan permukaan sentuhan, dalam penentuan PT - tromboplastin tisu. Pada masa yang sama, telah terbukti bahawa dalam sel vivo (platelet, monosit, fibroblas, dan lain-lain) memainkan peranan yang sangat penting dalam proses hemostasis, di permukaan yang pelbagai reaksi berlaku. Oleh itu, ujian makmal yang menggunakan perangsang pembekuan buatan tidak dapat sepenuhnya meniru hemostasis dalam vivo.

Keperluan untuk menyemak model pembekalan lata disebabkan oleh data baru mengenai peranan pelbagai struktur sel dalam tindak balas pembekuan. Ternyata, walaupun struktur lipid membran yang sama, sel-sel yang membawa faktor tisu dan platelet teraktif mengungkap reseptor yang menyetempatkan pelbagai komponen sistem pembekuan darah pada permukaannya. Itulah fakta penyetempatan pelbagai faktor pembekuan pada permukaan sel subselotel dan platelet yang memungkinkan untuk menimbang kembali urutan kemasukan mereka dalam proses pembentukan fibrin bekuan dengan cara yang baru.

Berdasarkan pengetahuan ini, model koagulasi berasaskan sel telah dibangunkan untuk menerangkan proses hemokogulasi vivo dan menjelaskan batasan yang perlu dipertimbangkan apabila mentafsirkan hasil ujian pembekuan makmal.

Mengambil data mengenai penyetempatan dan kawalan tindak balas pembekuan pada pelbagai permukaan selular, proses pembekuan darah kini dibentangkan dalam bentuk tiga fasa bertindih: permulaan, penguatan dan penyebaran.

Pada fasa pertama (permulaan, Rajah 15), di permukaan sel yang mengandungi faktor tisu (TF), FVII diaktifkan (di bawah keadaan fisiologi, faktor tisu mengandungi fibroblas, sel-sel otot licin vaskular, sel endothelial dan monosit menjadi meradang oleh pembawa TF; keadaan patologi, termasuk sindrom antiphospholipid - neutrofil). Apabila dinding vaskular rosak, sel-sel yang membawa TF mula bersentuhan dengan plasma. Pada masa yang sama, struktur subendothelial (kolagen) terdedah, yang mengakibatkan pengumpulan platelet di kawasan ini (adhesi). TF mengikat ke FVII untuk membentuk kompleks TF / FVIIa. Ini kompleks secara tempatan di permukaan sel TF-bearing mengaktifkan PF dan FIX. Faktor IXa berpindah dan mengikat ke permukaan platelet, manakala faktor Xa kekal di permukaan sel TF-bearing (inhibitor plasma - IPTP, AT III, yang dengan serta-merta tidak mengaktifkan FXa; dicegah dengan pemindahan FXa; IPTP tidak mempengaruhi FIXa; III - jauh lebih lemah daripada pada FAA). Menurut model sel, faktor IXa tidak memainkan peranan penting dalam fasa pertama pembekuan. Faktor Xa mengaktifkan FV. Akibatnya, kompleks FXa / FVa yang terbentuk di permukaan sel TF-bearing memecahkan prothrombin (FII) untuk membentuk sedikit thrombin (FIIa) - faktor utama dalam peningkatan sistem pengaktifan selanjutnya.

Rajah 15. Model pembekuan darah selular, fasa permulaan. TF - faktor tisu; IPTP adalah penghambat laluan faktor tisu; AT III - antitrombin III. Penjelasan dalam teks [9].

Reaksi fasa amplifikasi (amplifikasi, Rajah 16) berlaku pada permukaan platelet. Pemisahan spatial proses pembekuan (fasa permulaan - pada permukaan sel TF-bearing, fasa amplifikasi - pada permukaan platelet) adalah salah satu mekanisme untuk membatasi keterukan mereka tanpa memerlukan pembekuan darah. Sebilangan kecil thrombin dibentuk semasa fasa inisiasi mengaktifkan platelet, faktor V, VIII dan XI. Thrombin menyumbang kepada pembebasan FVIII dari kompleks dengan faktor von Willebrand, mengakibatkan pembentukan FVIIIa. Diaktifkan FXI (FXIa) memperoleh keupayaan untuk mengikat permukaan platelet. Faktor-faktor yang diaktifkan oleh sedikit thrombin yang dibentuk semasa fasa permulaan ke fasa seterusnya (fasa penyebaran) memastikan pembentukan sejumlah besar thrombin pada matriks platelet, yang mampu mengubah fibrinogen menjadi fibrin. Oleh itu, thrombin dibebaskan dari fasa inisiasi bertindak sebagai penguat pembekuan yang kuat.

Rajah 16. Model pembekuan darah selular, fasa amplifikasi. TF - faktor tisu; FW adalah faktor von Willebrand. Penjelasan dalam teks [9].

Semasa fasa penyebaran (penyebaran, Rajah 17), tenase (FVIIIa / FIXa) dan prothrombinase (ФВa / ФXa) membentuk bentuk pada permukaan platelet yang diaktifkan. FVIII diaktifkan dalam fasa amplifikasi dan ditetapkan pada platelet. FIXa dipindahkan ke permukaan platelet dari tapak pengaktifan (permukaan sel TF-bearing) walaupun dalam fasa permulaan (Rajah 15); jumlah tambahannya dibentuk pada platelet di bawah tindakan pembentukan PhI yang terbentuk dalam fasa amplifikasi (Rajah 16). Kompleks tenase pada permukaan platelet mengaktifkan FX, yang berkaitan dengan FVa cofactor (yang berasal dari fasa amplifikasi - Rajah 16). Kompleks prothrombinase yang dihasilkan memberikan kenaikan seperti rentetan dalam paras trombin. Thrombin menukarkan fibrinogen (FI) ke dalam fibrin (FIAa), dan juga mengaktifkan FXIII, yang memberikan penstabilan filamen fibrin dan pembentukan pelbagai cross-link kovalen di antara mereka.

Kemudian terdapat penarikan balik bekuan darah. Pada masa yang sama, sistem fibrinolitik diaktifkan.

Rajah 17. Model pembekuan darah selular, fasa pengedaran. Penjelasan dalam teks [9].

Rajah 18 membentangkan skim yang menggabungkan ketiga-tiga fasa pembekuan darah mengikut teori sel.

Rajah 18. Teori selular pembekuan darah. TF - faktor tisu; FV - faktor von Willebrand. Penjelasan dalam teks [15].

Model sel tidak menafikan tindak balas interaksi dan sifat-sifat faktor pembekuan, anti-koagulasi dan faktor fibrinolitik yang diberikan dalam seksyen "model cascade pembekuan". Ia hanya menerangkan proses hemostatic yang berlaku mengikut konsep moden dalam vivo.

Mengikut teori sel-sel hemostasis selular, jelas menjadi penyebab pendarahan yang meningkat di hemofilia A dan B: hemostasis yang memadai memerlukan fungsi penuh kedua-dua FVII (faktor luaran mengikut model kaskade dan faktor inisiasi utama teori sel) dan faktor VIII dan IX (faktor jalan dalaman model cascade, membentuk kompleks tenase, yang menyediakan pengaktifan faktor X dalam fasa penyebaran teori sel). Walaupun kompleks TF / FVIIa memberikan pengaktifan faktor X dalam fasa inisiasi, jumlah trombin yang dihasilkan hanya mencukupi untuk mengaktifkan faktor pembekuan lain dan platelet dalam fasa amplifikasi. Jumlah thrombin yang mencukupi untuk pembentukan fibrin muncul di bawah tindakan kompleks tenase aktif dalam fasa penyebaran. Iaitu, dalam hemofilia A atau B dalam vivo, pembekuan darah melambatkan secara dramatik semasa fasa disebarkan, kerana terdapat kekurangan faktor yang membentuk kompleks tenase, dan oleh itu sindrom hemorrhagic berkembang.

Defisit FXII, PC, VMK membawa kepada pemanjangan APTTV, sejak pengaktifan koagulasi kenalan di sepanjang laluan dalaman dalam ujian makmal ini dilanggar. Walau bagaimanapun, pendarahan yang meningkat tidak diperhatikan, kerana Faktor-faktor ini tidak memainkan peranan penting dalam hemocoagulation in vivo.

Kekurangan FXI diiringi oleh pengurangan pembentukan ΦIXa pada platelet yang diaktifkan dalam fasa amplifikasi (Rajah 16), yang mungkin disertai oleh peningkatan pendarahan; Sebaliknya, sejumlah ΦIXa dibentuk di bawah tindakan kompleks TF / FVIIa dan berpindah ke platelet seawal fasa permulaan (Rajah 15), oleh itu, kekurangan ΦXI dicirikan oleh kepelbagaian ketara keparahan sindrom hemorrhagic dari tahap sederhana hingga asimptomatik.

Dengan kekurangan FVII, inisiasi pembekuan pada sel TF-bearing terganggu, pembentukan "bermula" trombin disekat (Rajah 15) dan, oleh itu, pengaktifan platelet, V, VIII, XI faktor dalam fasa amplifikasi. Oleh itu, walaupun dengan kandungan normal faktor kompleks tenase dengan nilai normal APTT, kekurangan FVII dalam vivo menyebabkan perkembangan diathesis hemorrhagic.

Kongenital (.., Lihat Jadual 1) atau penurunan yang diperoleh dalam kandungan atau aktiviti faktor plasma pembekuan boleh dikaitkan dengan peningkatan pendarahan (diatesis berdarah dengan jenis gematomnym pendarahan, seperti hemofilia, A hemofilia B, afibrinogenemia, sindrom hypocoagulation langkah pembekuan intravaskular - DIC, hepatik selular kekurangan faktor Willebrand menyebabkan perkembangan sindrom hemorrhagic dengan jenis pendarahan campuran, kerana EF juga terlibat dalam osudisto-platelet dan pembekuan hemostasis). Pengaktifan berlebihan hemostasis pembekuan (contohnya, dalam fasa hypercoagulative DIC), rintangan faktor pembekuan kepada penghambat yang sepadan (contohnya, faktor mutasi Leiden) atau kekurangan perencat (contohnya, kekurangan AT III, kekurangan PC) membawa kepada perkembangan trombosis (keturunan dan trombophilia yang diperoleh).

Pengaktifan sistem fibrinolytik yang berlebihan (contohnya, dengan kekurangan keturunan α ₂ -antiplasmin) disertai dengan pendarahan yang meningkat, kegagalannya (contohnya, dengan peningkatan paras PAI-1) - trombosis.

Ubat-ubat berikut digunakan sebagai antikoagulan dalam amalan klinikal: heparin (heparin tak larut - UFH dan heparin berat molekul rendah - LMWH), fondaparinux (berinteraksi dengan AT III dan secara selektif menghalang FXa), warfarin. Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) Amerika Syarikat telah diluluskan untuk kegunaan (atas alasan tertentu (contohnya, untuk rawatan purpura thrombocytopenic purpura yang disebabkan oleh heparin) - inhibitor trombin langsung: liperudin, argatroban, bivalirudin. (dabigatran) dan faktor Xa (rivaroxaban, apixaban).

Kolagen hemostatic kolagen menyumbang kepada hemostasis setempat kerana faktor pengaktifan dan faktor koagulasi fasa kenalan (laluan dalaman pengaktifan hemostasis).

Untuk mengkaji aktiviti trombosis / fibrinolysis (proses ini berlaku secara selari) menentukan tahap produk degradasi fibrin (FPD), kompleks fibrin-monomerik (FDMK), D-dimer. Aktiviti Fibrinolytic dinilai oleh masa lisis gumpalan euglobulin, menentukan kepekatan plasminogen, pengaktif dan perencat fibrinolisis.

Ubat berikut digunakan sebagai trombolytik: aktivator plasminogen tisu rekombinan, streptokinase, urokinase.

Klinik ini juga menggunakan ubat yang menyekat fibrinolisis (agen hemostatik). Asid ε-aminokaproik menyekat tapak-tapak pengikat lisin pada plasminogen dan plasmin, mencegah hubungan mereka dengan fibrin. Asid tranexamic (cyclokapron) digunakan sebagai analognya. Aprotinin (gordox, contrycal, trasilol) adalah inhibitor protease semulajadi yang berasal dari paru-paru lembu. Ia menghalang tindakan banyak bahan yang terlibat dalam peradangan, fibrinolisis, pembentukan trombin. Bahan-bahan ini termasuk kallikrein dan plasmin.

Rujukan
1. Agamemnon Despopoulos, Stefan Silbernagl. Atlas Warna Fisiologi edisi ke-5, disemak dan diperluaskan. Thieme. Stuttgart - New York. 2003
2. Fisiologi manusia: dalam 3 jilid. V. 2. Trans. dari Bahasa Inggeris / Ed. R. Schmidt dan G. Tevs. - edisi ke-3. - M: Mir, 2005. - 314 ms., Il.
3. Shiffman FJ. Patofisiologi darah. Per. dari bahasa Inggeris - M. - SPb: "Rumah penerbitan BINOM" - "dialek Nevsky", 2000. - 448 ms., Il.
4. Fisiologi Manusia: Buku Teks / Bawah. ed. V.M. Smirnova. - M:: Perubatan, 2002. - 608 ms., Ill.
5. Fisiologi manusia: Buku teks / dalam dua jilid. T. I. / V.M. Pokrovsky, G.F Korotko, V.I. Kobrin, dan lain-lain; Di bawah ed. V.M. Pokrovsky, G.F Korotko. - M:: Perubatan, 1997. - 448 ms., Ill.
6. G. Ye. Roitberg, A. V. Strutynsky. Makmal dan diagnostik instrumental penyakit organ dalaman - Moscow: BINOM Publishing House, 1999 - 622 pp., Ill.
7. Panduan untuk Kardiologi: Buku teks dalam 3 tan / ed. G.I. Storozhakova, A.A. Gorbanchenkova. - M.: Geotar-Media, 2008. - T. 3.
8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. Model Komprehensif untuk Rangkaian Pembekuan Humoral dalam Manusia. Farmakologi klinikal Therapeutic, VOLUME 86, NUMBER 3, SEPTEMBER 2009., ms. 290-298.
9. Gregory Romney dan Michael Glick. Konsep Pembekuan Pembekuan Dengan Implikasi Klinikal. J Am Dent Assoc 2009; 140; 567-574.
10. D. Hijau. Lompatan pembekuan. Hemodialysis International 2006; 10: S2 - S4.
11. Farmakologi klinikal oleh Goodman dan Gilman. Di bawah ed umum. A. G. Gilman. Per. dari bahasa Inggeris di bawah ed umum. Ph.D. N. N. Alipova. M., "Amalan", 2006.
12. Bauer KA. Anticoagulants Baru. Program Hematologi Am Soc Hematol Educ. 2006: 450-6
13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. Anticoagulants oral baru: belum ada lagi. Pol Arch Med Wewn. 2009 Jan-Feb; 119 (1-2): 53-8.
14. Manual hematologi dalam 3 tan T. 3. Ed. A.I. Vorobiev. Ed ed. Kitar semula dan tambahkan. M.: Nama baru: 2005. 416 ms. Dengan il.
15. Andrew K. Vine. Kemajuan terkini dalam hemostasis dan trombosis. RETINA, THE JOURNAL OF RETINAL DAN VITREOUS DISEASES, 2009, VOLUME 29, NUMBER 1.
16. Papayan L.P. Model hemostasis moden dan mekanisme tindakan ubat Novo-Tujuh // Masalah hematologi dan pemindahan darah. Moscow, 2004, №1. - dengan. 11-17.

Cara "luaran" dan "dalaman" pembekuan darah

Laluan pembekuan luaran

Laluan pembekuan luaran

Laluan pembekuan darah luaran dan dalaman.

Laluan pembekuan darah dalaman dan luaran

Laluan pembekuan luaran

Artikel Mengenai Sakit Kepala

Masa tromboplastin parsial yang diaktifkan

Apa yang harus menjadi tekanan darah pada kanak-kanak

Neutrofil dalam ujian darah

Kadar nadi mengikut umur untuk wanita, mungkin keabnormalan

Kenapa platelet darah diturunkan, apakah maksudnya?

Hipnotik topikal untuk merawat insomnia

Apakah luka otak focal?