Ciri-ciri gen pelbagai gen adalah bahawa mereka tidak boleh memanifestasikan diri mereka untuk masa yang lama. Gejala patologi mungkin berlaku dengan syarat tambahan (pemakanan, kehamilan, ubat, gaya hidup, dan lain-lain). Penjelasan mengenai keadaan tambahan ini membantu untuk mencegah perkembangan penyakit dan komplikasi mereka secara berkesan dalam pembawa gen gen.
Thrombophilia sebagai faktor risiko komplikasi kehamilan
Thrombophilia adalah kecenderungan untuk membina pembekuan darah (gumpalan darah). Thrombophilia boleh menjadi keadaan yang mengancam nyawa jika darah beku menutup aliran darah. Thrombophilia boleh menjadi penyakit keturunan, tetapi ia juga boleh dikaitkan dengan sebab-sebab luaran, seperti pembedahan, obesiti, kehamilan, penggunaan kontrasepsi hormon, sindrom antiphospholipid, peningkatan tahap homocysteine atau tempoh imobilitas yang lama. Doktor mengesyaki kehadiran trombophilia pada pesakit yang telah mengalami trombosis pada masa lalu, atau saudara-mara yang mempunyai kes-kes trombosis, strok, serangan jantung pada usia muda (sehingga 40-50 tahun). Walau bagaimanapun, ramai orang yang mempunyai thrombophilia tidak mempunyai gejala, atau gejala-gejala ini tidak diketahui, kerana kecenderungan untuk trombophilia tidak dinyatakan dengan tegas. Kajian terbaru menunjukkan kehadiran trombophilia dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi kehamilan (kebiasaan keguguran, kekurangan plasenta, keterlambatan pertumbuhan janin, toksikosis lewat (gestosis)). Tanda-tanda gen thrombophilia keturunan termasuk mutasi methylene tetrahydrofolate reductase, mutasi Leiden, dan mutasi gen protrombin G20210A.
Kajian terbaru menunjukkan bahawa satu atau lebih penanda genetik trombophilia sering dijumpai pada pesakit yang mengalami keguguran berulang. Sebagai contoh, dalam satu kajian, kehadiran mutasi Leiden didapati dalam 19% pesakit yang mengalami keguguran, sedangkan dalam kumpulan kawalan, mutasi Leiden hanya dikesan dalam 4% wanita.
Mutasi methylenetetrahydrofolate mutasi
Kajian MTHFR bermula pada 1970-an, apabila Kutzbach dan Stockstad mengasingkan enzim ini. Kajian telah menemui hubungan antara kekurangan keturunan enzim dan gangguan ini dalam metabolisme homocysteine. Sekitar tahun yang sama, ditunjukkan bahawa peningkatan dalam homocysteine adalah faktor risiko bebas untuk perkembangan komplikasi vaskular. Percubaan untuk menjelaskan sifat genetik kekurangan MTHFR telah bermula. Pengklonan gen MTHFR pada tahun 1993 menjadi asas untuk menentukan mutasi yang berkaitan dengan pelbagai tahap kekurangan enzim ini.
Kitaran folat
Enzim 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase tergolong dalam kumpulan flavoprotein dan terdiri daripada dua subunit yang sama dengan jisim molekul kira-kira 70 kDa. MTHFR adalah enzim utama dalam kitaran folat. Asid folat dan folat (vitamin sintetik yang tidak mempunyai produk semula jadi) adalah dua bentuk keluarga bahan yang berkaitan dengan asid pteroylglutamic (PteGlu). Asid ini adalah molekul kompleks yang terdiri daripada asid pteroid dan satu (monoglutamate) atau beberapa (sehingga 9, polyglutamate) residu asid glutamat (lihat Rajah 1). Makanan, terutamanya sayur-sayuran segar, hati, ragi, dan buah-buahan terutamanya mengandungi polyglutamates yang telah diubahsuai, yang mesti dihidrolisis dengan hidrolase enzim pteroyl polyglutamate untuk monoglutamate supaya ia dapat diserap dalam usus kecil proksimal. Selepas penyerapan, monolitikat folat dikurangkan dengan cepat menjadi tetrahidrofolat, kerana hanya mengurangkan bentuk folat mempunyai aktiviti biologi. Selepas metilasi, folat memasuki darah sebagai 5-methyltetrahydrofolate. Selain makanan, aliran malar disediakan oleh 5 methyltetrahydrofolate kitaran enterohepatic: monoglyutamat-Peter diserap dari usus dan memasuki hati, di mana ia dikurangkan, dan methylated 5-methyltetrahydrofolate. 5-metiltetrahidfolat terhasil di dalam hempedu ke dalam usus, di mana ia kemudian diserap dan dibawa dengan darah ke seluruh tubuh.
Rajah. 1. Kitaran folat dan kitar methionine.
Dalam tisu, kemasukan 5-methyltetrahydfolate ke dalam sel berlaku melalui endositosis dengan penyertaan reseptor folat tertentu. Tiga isoforms reseptor folat telah diterangkan. Di dalam sel, 5-methyltetrahydffate berfungsi sebagai penderma kumpulan metil dan sumber utama tetrahidrofolat. Yang kedua bertindak sebagai penerima sejumlah besar kumpulan monokarbon, berubah menjadi jenis folat yang berbeza, yang seterusnya berfungsi sebagai koenzim tertentu dalam sejumlah reaksi intrasel. Ini termasuk 5-formyltetrahydrofolate (asid folinik, leucovorin), 10-formyltetrahydrofolate dan 5,10-methylenetetrahydrofolate.
Salah satu reaksi yang memerlukan kehadiran 5,10-methylenetetrahydrofolate dan 5-methyltetrahydrofolate adalah sintesis methionine dari homocysteine (laluan remethylation dalam pertukaran homocysteine). Dalam tindak balas ini, MTHFR memainkan peranan utama, mengurangkan 5,10-methylenetetrahydrofolate kepada 5-methyltetrahydrofolate, dengan itu menjadi pemangkin untuk reaksi hanya sel-sel untuk membentuk 5-methyltetrahydfolate. Walaupun pelbagai bentuk folat didapati dalam serum dan cecair tisu lain, bentuk utama folat dalam plasma ialah 5-methyltetrahydfolate, yang membawa kumpulan metil yang diperlukan untuk menukar homocysteine kepada methionine. Dalam tindak balas ini, kumpulan metil pada mulanya dipindahkan ke cob (I) alamine (sejenis vitamin B12), mengubahnya menjadi methylcobalamin, yang kemudian menyumbang kumpulan metil kepada homocysteine, membentuk metionin dengan bantuan enzim methionine synthase. Walau bagaimanapun, dalam sesetengah kes, Cob (I) Alamine boleh dioksidakan kepada Cob (II) Alamine, yang membawa kepada penindasan synthase methionine. Untuk mengekalkan aktiviti enzim, metilasi reduktif oleh enzim methionine synthase reductase diperlukan.
Kerana cobalamin (vitamin b12) berfungsi sebagai penerima kumpulan metil 5-methyltetrahydrofolate, kekurangan vitamin ini membawa kepada "perangkap folat". Ini adalah laluan metabolik mati-mati, kerana methyltetrahydrofolate tidak dapat dikurangkan kepada tetrahydrofolate dan kembali ke kolam folat. Ketidakupayaan untuk menjana semula metionin membawa kepada kekurangan methionine dan melepaskan ke dalam homocysteine berlebihan darah.
Rajah. 2 polymorphism C677T-5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) memberi kesan kepada pengedaran sebatian folat (hijau) yang digunakan untuk sintesis DNA dan RNA, dan 5-methyltetrahydrofolate diperlukan untuk remethylation homocysteine (Hsy), dan dengan itu - untuk sintesis protein. Carta pai menunjukkan pengagihan genotip, tipikal untuk populasi Eropah, dan saiz anak panah menunjukkan aktiviti enzim relatif MTHFR.
Gen MTHFR
Gen MTHFR manusia terletak di lengan pendek kromosom pertama (1p36.3). Panjang keseluruhan wilayah pengekodkan adalah sekitar 1980 bp. dengan berat molekul yang dihitung bagi produk 74.6 kDa. Urutan asid amino diselaraskan secara konservatif, kerana terdapat homologi 90% dengan tikus MTHFR polipeptida. Pertubuhan genom gen juga diuraikan. Ia terdiri daripada 11 exon yang berkisar dari 102 hingga 432 bp. dan introns panjang dari 250 hingga 1500 bp, kecuali satu intron panjang 4200 bp.
Polimorfisme gen MTHFR
Dua jenis gen MTHFR telah diterangkan. Yang paling dikaji adalah penjelmaan di mana sitosin nukleotida (C) pada kedudukan 677 yang berhubungan dengan exon ke-4 digantikan dengan thymidine (T), yang membawa kepada penggantian yang sisa asid amino dari alanine untuk valine sisa di dalam laman mengikat folat. Polimorfisme MTHR seperti ini dirujuk sebagai mutasi C677T. Pada individu yang homozimg untuk mutasi ini, termometer MTHFR dan penurunan aktiviti enzim kepada kira-kira 35% daripada min yang diamati. Di samping itu, dalam individu homozigot untuk mutasi ini, terdapat pengagihan folat terjejas dalam erythrocytes, yang dinyatakan dalam pengumpulan formalin poliolutamates tetraglutamate dan derivatif metilated tetrahydrofolate. Kehadiran mutasi ini disertai oleh peningkatan dalam homocysteine dalam darah.
Satu lagi varian MTHFR gen polymorphism adalah penggantian adenina nukleotida (A) untuk sitosin (C) di kedudukan 1298. Ini menyebabkan penggantian sisa glutamin kepada sisa alanine dalam domain pengawalseliaan enzim, yang disertai oleh penurunan kecil dalam aktiviti. Dalam individu homozigot untuk mutasi A1298C, terdapat penurunan dalam aktiviti MTHFR kepada kira-kira 60% daripada norma. Dianggap bahawa penurunan dalam aktiviti enzim dikaitkan dengan perubahan dalam regulasi enzim oleh inhibitor S-adenosylmethionine.
Tidak seperti polimorfisme C677T, heterozygosity dan homozygosity dalam mutasi A1298C tidak diiringi sama ada peningkatan kepekatan total homocysteine, atau pengurangan tahap folat dalam plasma. Walau bagaimanapun, gabungan heterozygosity daripada 677T allele dan 1298C disertai bukan sahaja dengan mengurangkan aktiviti enzim, tetapi juga peningkatan dalam kepekatan homocysteine plasma dan folat tahap berkurangan, seperti halnya dengan 677T homozigot.
Diagnosis homo dan heterozigos untuk alel 677T dan 1298C dibuat dengan kaedah tindak balas rantai polimerase (PCR).
Penyebaran alel 677T
Allele 677T diedarkan secara meluas dalam populasi. Kekerapan homozygosity adalah kira-kira 10-12%, dan heterozygosity adalah kira-kira 40% untuk bangsa Eropah. Terdapat perbezaan antara kaum dan etnik yang signifikan. Selalunya, gen tersebut dijumpai di Eropah, paling tidak semua - dalam Afrika hitam, dan penduduk pribumi Australia dan Sri Lanka.
Di Eropah, frekuensi terendah alel 677T terdapat di Scandinavia, dan yang paling tinggi di selatan (penduduk Mediterranean). Terlepas dari rantau ini, kehadiran alel 677T dikaitkan dengan peningkatan tahap homocysteine plasma, dalam homozygote peningkatan ini dinyatakan lebih jauh daripada heterozygotes.
Kekerapan tinggi alel 677T menunjukkan bahawa pembawa mutasi ini mungkin mempunyai kelebihan tertentu dalam pemilihan semula jadi. Adalah dihipotesiskan bahawa semasa kelaparan, pengurangan aktiviti MTHFR menyebabkan pengurangan kiriman homosistein, dan seterusnya menyelamatkan radikal monokarbonat metabolisme tetrahidrofolat untuk sintesis DNA dan RNA penting. Mengikut hipotesis yang lain, pembawa alel mutan kurang berkemungkinan menghidap kanser kolon, dengan hasil kekerapan mutasi dalam populasi secara beransur-ansur meningkat.
Mutasi 677T dan kecacatan tiub neural janin
Mutasi 677T memprihatinkan kepada perkembangan hiperhomokysteinemia sederhana, terutamanya terhadap latar belakang pengurangan status folat. Interaksi ini predisposisi genetik dan tabiat makan membawa kepada peningkatan risiko kecacatan tiub saraf pada janin. Kajian telah mendedahkan peningkatan kadar pengesanan alel 677T di kalangan ibu, bapa dan kanak-kanak apabila kecacatan tiub saraf terdeteksi dalam janin. Korelasi didapati antara kekerapan alel 677T dalam populasi dan kekerapan kecacatan tiub saraf.
Pada masa ini, sambungan kecacatan tiub janin janin dengan homozygositi ibu mengikut alel 677T dianggap terbukti. Walau bagaimanapun, perkembangan kecacatan tiub saraf akibat status folat yang rendah pada wanita hamil tidak selalunya dikaitkan dengan alel 677T, yang menunjukkan pentingnya pengambilan asid folik yang mencukupi dalam badan semasa hamil. Gabungan alel 677T dengan status folat yang rendah dikaitkan dengan risiko kecacatan tabung neural yang lebih besar daripada kehadiran masing-masing dua faktor secara berasingan.
Mutasi 677T dan komplikasi kehamilan yang lain
Wanita dengan genotip 677TT terdedah kepada perkembangan keadaan asid folik yang kurang vitamin. Dalam wanita yang tidak mengandung homozygous untuk alel ini, kekurangan folat hanya dapat dikesan dalam sel darah merah, dan tahap folat plasma mungkin tidak terjejas. Walau bagaimanapun, semasa kehamilan pada wanita homozigot terdapat penurunan kepekatan folat bukan sahaja di dalam eritrosit, tetapi juga dalam plasma darah.
Kajian telah menunjukkan peningkatan risiko nefropati pada wanita hamil dengan penyakit vaskular. Ini adalah persetujuan yang baik dengan data mengenai kesan kepekatan tinggi homocysteine dalam darah dengan risiko nefropati pada wanita hamil. Di samping itu, ia menunjukkan bahawa kepekatan homocysteine dalam darah berkorelasi dengan kepekatan fibronektin dalam sel, yang menunjukkan peranan penting homocysteine dalam perkembangan disfungsi endothelial semasa kehamilan. Peningkatan kekerapan alel 677T yang diperhatikan bukan sahaja pada toksikosis lewat (preeklampsia), tetapi juga dalam komplikasi lain kehamilan (gangguan plasenta, keterlambatan pertumbuhan janin, dan kematian janin janin). Gabungan alel 677T dengan faktor risiko lain membawa kepada peningkatan risiko keguguran awal. Menambah asid folik dalam diet dengan ketara mengurangkan risiko komplikasi kehamilan. Nilai pencegahan untuk menambah asid folik dalam diet adalah terutamanya ketara dengan kehadiran hyperhomocysteinemia.
Mutasi 677T dan gangguan mental
Gangguan psikiatri yang bertindak balas terhadap terapi asid folik sering dijumpai pada individu yang mengalami kekurangan MTHFR yang teruk. Oleh itu, terdapat hipotesis bahawa alel 677T dikaitkan dengan peningkatan risiko mengembangkan skizofrenia, gangguan kemurungan yang teruk, dan psikosis lain. Walau bagaimanapun, bukti meyakinkan bahawa alel 677T meningkatkan risiko penyakit mental belum diterima. Walau bagaimanapun, penyertaan alel 677T dalam perkembangan gangguan mental dengan kombinasi faktor risiko lain tidak dikecualikan.
Mutasi Leiden
Mutasi Leiden dari faktor pembekuan gen V ditandai dengan penggantian nukleotida guanine dengan nukleotida adenina pada kedudukan 1691. Ini menyebabkan penggantian arginin asid amino dengan glutamin asid amino pada kedudukan 506 dalam rantai protein yang merupakan hasil gen ini. Ingat bahawa setiap asid amino dikodkan oleh tiga nukleotida DNA, yang dipanggil kodon. Oleh itu, mutasi Leiden boleh dirujuk sebagai G1691A (guanine untuk adenine); Arg506Gln (arginine to glutamine) atau R506Q (R ialah penandaan huruf tunggal arginine, Q ialah penunjukan huruf tunggal glutamin). Ketiga-tiga sebutan itu sinonim dengan mutasi yang sama.
Gen untuk faktor pembekuan V adalah pada kromosom pertama. Mutasi diwariskan secara autosomal. Ini bermakna kecenderungan meningkat kepada trombosis, yang berlaku apabila R506Q diganti, muncul apabila ada gen diubah pada hanya satu kromosom pertama (di sisi lain, kromosom pertama, gen faktor V tidak berubah). Keadaan ini dipanggil heterozygosity. Mutasi Leiden agak meluas dalam populasi. Pengangkut Heterozygous rata-rata 4-6% daripada populasi Eropah. Kes-kes pengangkutan homozigot dari mutasi Leiden (gen diubah pada kromosom pertama) dalam populasi sangat jarang berlaku.
Mutasi itu dinamakan Leyden kerana fakta bahawa kumpulan thrombophilia Leiden buat pertama kalinya menguraikan sifat genetik gangguan pembekuan darah yang berlaku semasa mutasi ini. Ini berlaku pada tahun 1993.
Peranan faktor V dalam lekukan pembekuan.
Faktor pembekuan V adalah protein molekul tinggi yang merupakan sebahagian daripada kompleks prothrombinase. Kompleks prothrombinase berlaku apabila pembekuan diaktifkan melalui laluan luaran atau dalaman dan terdiri daripada faktor diaktifkan X (dilabelkan sebagai Xa), faktor diaktifkan V (dilambangkan sebagai Va) dan ion kalsium yang berkaitan dengan membran fosfolipid (PL) (biasanya membran platelet ). Fungsi prothrombinase kompleks adalah untuk memecahkan serpihan peptida dari molekul prothrombin, menukar prothrombin ke thrombin (enzim yang meringkaskan fibrin dari fibrinogen). Fibrin adalah produk akhir pembekuan darah. Enzim yang membungkus prothrombin dalam kompleks prothrombinase adalah faktor Xa, tetapi tanpa penyertaan faktor V, tindak balas ini berjalan perlahan-lahan. Faktor diaktifkan V, menggabungkan dengan Xa pada permukaan fosfolipid, mempercepatkan reaksi pembentukan trombin beribu-ribu kali. (lihat rajah 3).
Rajah. 3. Pembentukan dan ketidakaktifan fibrin kompleks prothrombinase oleh protein diaktifkan C. Anak panah merah menunjukkan tindak balas pembekuan, anak panah hijau menunjukkan tindak balas sistem antikoagulan. Xa: faktor diaktifkan X; Va: faktor diaktifkan V; Ca ++: ion kalsium; FL: phospholipid; APC: protein C diaktifkan (protein C diaktifkan). Thrombin, yang terbentuk apabila sistem pembekuan darah diaktifkan, dibasuh keluar dari bekuan dan memasuki darah. Pada membran sel endothelial (lapisan kapal), ia mengikat protein dengan thrombomodulin dan kehilangan keupayaan untuk mengambil bahagian dalam pembentukan fibrin. Kompleks thrombin / thrombomodulin mengaktifkan protein C, meregang daripadanya sebahagian molekul. Protein C diaktifkan diaktifkan clease faktor V dan dengan itu menghalang pembengkakan darah yang tidak terkawal. Ketidakstabilan protein C untuk menyahaktifkan kompleks prothrombinase dipanggil rintangan APC. Keadaan ini dicirikan oleh kecenderungan meningkat kepada trombosis. Penyebab yang paling biasa terhadap rintangan APC adalah mutasi Leiden, apabila faktor yang diaktifkan V menjadi tahan terhadap pembelahan oleh protein diaktifkan C sebagai hasil penggantian arginin dengan glutamin pada kedudukan 506. Pembekuan faktor diaktifkan V tidak wujud dalam bentuk kompleks prothrombinase, tetapi dalam bentuk yang tidak berkaitan dengan faktor Xa. Oleh itu, protein C diaktifkan tidak bertindak pada kompleks prothrombinase yang telah selesai, tetapi menghalang pembentukan dan regenerasi. Oleh itu, protein C diaktifkan diaktifkan memainkan peranan yang sangat besar dalam mencegah pembekuan darah di dalam saluran utuh, hingga ke tahap yang lebih sedikit yang mempengaruhi bekuan darah yang membentuk di tempat pendarahan.
Mengehadkan pembekuan darah dengan faktor inactivating Va
Ciri sistem pembekuan darah adalah kehadiran sejumlah besar tindak balas maklum balas positif dan negatif. Gabungan yang harmoni dari keseluruhan tindak balas tindak balas membolehkan tubuh berkesan mengatasi pendarahan dan mencegah trombosis saluran darah di mana tidak ada pendarahan. Pautan penting dalam litar anticoagulasi adalah sekatan trombosis oleh protein C diaktifkan (huruf Latin C).
Enzim pembekuan utama - trombin - adalah salah satu protein yang paling misteri dan menarik badan. Ia melakukan fungsi enzimatik, tetapi juga boleh memainkan peranan molekul isyarat, mengambil bahagian dalam beberapa reaksi badan yang berkaitan bukan sahaja kepada pembentukan thrombus. Sebagai enzim, trombin melakukan dua fungsi bertentangan secara langsung: pembentukan fibrin dan penangkapan pembentukan fibrin. Sifat antikoagulan dari thrombin diperolehi dengan menggabungkan dengan thrombomodulin, protein membran endothelial (sel lapisan saluran darah). Dalam kes ini, molekul thrombin mengubah konfigurasi sedemikian rupa sehingga ia tidak dapat mengambil bahagian dalam tindak balas pembekuan, tetapi ia memperoleh keupayaan untuk memecah protein C, salah satu protein yang bergantung pada vitamin-K yang disintesis dalam hati dan sentiasa hadir di dalam aliran darah. [Pada tahun 1970-an, penyelidik yang mengkaji protein hati yang bergantung kepada vitamin-K mengenal pasti mereka dengan huruf abjad Latin. Satu lagi vitamin-K yang bergantung kepada litar antikoagulan ialah protein protein protein C yang aktif S. Bekerja pada protein lain dalam siri ini (protein Z dan protein M) telah jarang berlaku baru-baru ini.]
Diaktifkan protein C adalah salah satu anticoagulants fisiologi utama yang mengekalkan faktor pembekuan diaktifkan V dan VIII. Salah satu penyebab penting trombophilia adalah rintangan faktor-faktor ini kepada kesan merosakkan APC. Keadaan ini dipanggil rintangan kepada APC. Sebab utama rintangan ini adalah mutasi Leiden.
Sebab-sebab rintangan APC dalam mutasi Leyden
Dalam keadaan normal, APC tidak mengaktifkan faktor V, dengan itu menghalang kemasukannya dalam kompleks prothrombinase. Untuk menyahaktifkan faktor Va dengan protein C diaktifkan, arginin diperlukan pada kedudukan 506. Menggantikan arginin dengan glutamin menyebabkan faktor V menjadi tahan terhadap belahan APC. Di samping itu, faktor yang tidak diaktifkan V adalah perlu untuk tidak aktif faktor pembekuan VIII oleh kompleks protein C / protein S Oleh itu, pembentukan faktor yang tidak aktif yang tidak mencukupi V menyebabkan pembentukan faktor yang diaktifkan X, yang termasuk dalam kompleks prothrombinase, juga disekat oleh protein diaktifkan C. Oleh itu, Di dalam badan, keadaan timbul yang menyumbang kepada hiperaktivasi kompleks prothrombinase, yang dapat menyebabkan perkembangan trombosis.
Dalam keadaan biasa, pengangkut mutasi Leiden mungkin tidak mempunyai trombosis. Thrombosis berkembang dengan adanya faktor risiko tambahan: kehamilan, mengambil kontrasepsi hormon, meningkatkan tahap homocysteine, mutasi MTHFR dan gen prothrombin, antibodi antiphospholipid. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa homocysteinemia sendiri membawa kepada pembangunan rintangan kepada APC, jadi kombinasi ini menjadi sangat berbahaya. Di samping itu, gabungan mutasi Leiden dengan mutasi gen protrombin G20210A lebih biasa daripada dijangka dengan pengedaran secara rawak. Semua ini menunjukkan pentingnya pemeriksaan pesakit yang cukup lengkap apabila keadaan trombofil disyaki.
Mutasi dan kehamilan Leiden
Kehadiran mutasi Leiden meningkatkan kemungkinan untuk membangunkan beberapa komplikasi kehamilan: keguguran pada peringkat awal kehamilan (risiko meningkat 3 kali), perkembangan janin lambat, toksikosis (gestosis) terlambat, dan kekurangan plasenta. Selalunya, wanita dengan mutasi Leiden menunjukkan trombosis dalam plasenta, yang merupakan sebab peningkatan risiko membina semua komplikasi di atas. Pencegahan perkembangan komplikasi ini adalah pelantikan dosis kecil aspirin, yang bermula sebelum permulaan kehamilan, dan suntikan subkutaneus dosis kecil persiapan heparin (heparin tanpa lemak dan heparin berat molekul yang rendah). Rawatan sedemikian adalah selamat untuk janin dan secara dramatik dapat mengurangkan kemungkinan akibat buruk dari kehamilan.
Leiden dan kontraseptif hormon
Salah satu komplikasi kontraseptif hormon yang paling berbahaya ialah trombosis dan tromboembolisme. Ternyata ramai wanita dengan komplikasi seperti itu adalah pembawa heterozigot dari mutasi Leiden. Semasa mengambil pil kontraseptif, risiko trombosis meningkat 6-9 kali. Sekiranya pesakit mempunyai mutasi Leiden, risiko membina trombosis semasa mengambil kontraseptif meningkat 30-50 kali. Oleh itu, beberapa penulis mencadangkan untuk melihat kehadiran mutasi Leiden semua wanita yang mengambil kontraseptif hormon atau akan mengambilnya.
Mutasi dan pembedahan Leiden
Thrombosis adalah salah satu komplikasi yang teruk dalam tempoh selepas operasi. Penyokong genetik (genomik) mencadangkan untuk memeriksa kehadiran mutasi Leiden semua pesakit yang menyediakan untuk operasi utama (myoma rahim, bahagian caesar, kista ovarium, dan sebagainya).
Mutasi dan kesuburan Leiden
Kajian terkini (Lancet 2001 13 Okt; 358 (9289): 1238-9) menunjukkan bahawa dalam pembawa mutasi Leyden, kadar kejayaan embrio infusi pada IVF (dalam bahasa Rusia "IVF") adalah lebih kurang 2 kali lebih tinggi daripada pesakit yang bukan pembawa mutasi ini. Data yang ingin tahu ini menunjukkan bahawa, walaupun kemungkinan peningkatan komplikasi, kesuburan pesakit dengan mutasi Leiden (kebarangkalian kehamilan dalam setiap kitaran) mungkin lebih tinggi. Ini mungkin salah satu penjelasan mengapa mutasi ini menyebar begitu banyak dalam populasi selepas penampilannya sekitar 20 ribu tahun yang lalu. Trombosis vaskular berkesan di tapak implan mungkin merupakan keadaan penting untuk kejayaan peringkat pertama interaksi embrio dengan mukosa rahim. Dengan cara ini, inilah sebab mengapa hypocoagulation yang berlebihan tidak disyorkan pada hari embrio cantuman dan pada hari yang dijangkakan implan dalam rawatan gangguan pembiakan yang berkaitan dengan thrombophilia.
Mutasi gen prothrombin G20210A
Mutasi gen protrombin G20210A dicirikan oleh penggantian nukleotida guanine oleh adenine nukleotida pada kedudukan 20210. Mutasi ini ditemui oleh kumpulan penyelidikan thrombophilia Leiden pada tahun 1996. Ciri khusus mutasi ini ialah penggantian nukleotida terletak di wilayah 3.-diterjemahkan (segmen yang terletak pada akhir DNA urutan gen yang tidak diterjemahkan). Ini bermakna urutan nukleotida rantau diubahsuai tidak terlibat dalam pengekodan urutan asid amino gen prothrombin. Oleh itu, tiada perubahan kimia prothrombin sendiri dalam kehadiran mutasi ini tidak berlaku. Dengan mutasi ini, peningkatan jumlah prothrombin normal kimia dikesan. Tahap prothrombin boleh separuh hingga dua kali lebih tinggi daripada biasa.
Gen prothrombin terletak pada kromosom kesebelas. Pembawa gen Heterozygous adalah 2-3% daripada wakil bangsa Eropah. Mutasi Homozygous adalah penemuan yang sangat jarang berlaku. Antara orang Afrika dan wakil bangsa Mongoloid, mutasi ini sangat jarang berlaku. Mutasi diwariskan secara autosomal. Ini bermakna thrombophilia berlaku walaupun dalam pembawa heterozigus gen diubah.
Apabila trombosis berlaku, mutasi G20210A sering dijumpai dalam kombinasi dengan mutasi Leiden. Mutasi ini adalah faktor risiko bagi semua komplikasi yang berkaitan dengan mutasi Leiden (keguguran, feto-plasenta tidak mencukupi, kematian janin, gestosis, perkembangan janin lambat, gangguan plasenta).
CIR mengesyorkan
Keadaan trombofilik (sindrom antiphosphipipid, hyperhomocysteinemia, mutasi gen MTHFR, faktor V dan prothrombin) adalah salah satu sebab utama keguguran keguguran dan fetoplacental. Di luar kehamilan, keadaan ini dapat menjadi penyebab komplikasi trombosis dari kontraseptif dan pembedahan hormon. Kami mengesyorkan pemeriksaan genetik molekul dalam kes berikut:
- jika terdapat dua atau lebih halangan perkembangan janin pada masa lalu pada kehamilan awal;
- di hadapan komplikasi kehamilan yang teruk pada masa lalu (bentuk toksikosis yang teruk, kematian janin janin, perkembangan janin yang lambat);
- di hadapan saudara-saudara dengan komplikasi trombosis di bawah umur 50 tahun (trombosis urat dalam, tromboembolisme pulmonari, strok, infarksi miokardia, kematian mendadak);
- dengan beberapa percubaan IVF yang tidak berjaya;
- apabila peningkatan paras antibodi antiphospholipid dan / atau peningkatan dalam tahap homocysteine dikesan;
- semasa merancang operasi ginekologi;
- semasa merancang kontrasepsi hormon.
Mutasi dan kehamilan Leiden
Mutasi dan kehamilan Leiden
Ph.D. Abaeva Inna Sergeevna
Keadaan trombofilik dalam obstetrik adalah salah satu punca penting keguguran keguguran dan fetoplacental. Thrombophilia adalah kecenderungan tubuh manusia untuk membentuk pembekuan darah. Boleh diperoleh dan keturunan (kongenital). Manifestasi penyakit dalam pembawa mutasi trombofil genetik sangat bergantung pada usia, jantina, faktor persekitaran dan mutasi lainnya. Pembawa alel penyakit mungkin tidak mempunyai gejala penyakit klinikal sehingga faktor luaran muncul. Yang kedua termasuk: kehamilan, tempoh selepas bersalin, imobilisasi, pembedahan, trauma, tumor, ubat hormon untuk kontrasepsi atau terapi penggantian.
Mutasi faktor F telah menjadi penyebab utama trombophilia genetik dalam populasi Eropah. Ia pertama kali dikenal pasti dan diterangkan oleh sekumpulan saintis yang bekerja di bandar Leiden (Belanda). Dari sini ia mendapat namanya - "mutasi Leiden." Mutasi Leiden. Ini berlaku pada tahun 1993. Faktor pembekuan Leiden faktor V mutasi ditandakan dengan menggantikan guanine nukleotida dengan adenine nukleotida pada posisi 1691. Ini membawa kepada penggantian arginin asid amino dengan glutamin asid amino pada kedudukan 506 dalam rantaian protein yang merupakan hasil gen ini. Dengan penggantian ini, faktor V tidak dipisahkan oleh protein antikoagulan semulajadi C pada kedudukan 506, seperti biasa, tetapi menjadi tahan terhadap tindakannya. Terdapat rintangan faktor V kepada protein C. Keadaan ini dipanggil rintangan kepada APC. Akibat rintangan ini, kepekatan faktor V sistem pembekuan meningkat dalam darah, yang membawa kepada trombosis.
Apabila faktor mutasi V berlaku, terdapat risiko trombosis seumur hidup, yang hampir 8 kali lebih tinggi daripada tanpa mutasi, dan dengan pengangkutan homozygous hampir 90 kali. Dalam keadaan normal, pembawa mutasi Leyden mungkin tidak mempunyai trombosis. Thrombosis berkembang dengan adanya faktor risiko tambahan: kehamilan, mengambil kontrasepsi hormon, meningkatkan tahap homocysteine, mutasi MTHFR dan gen prothrombin, antibodi antiphospholipid. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa homocysteinemia sendiri membawa kepada pembangunan rintangan kepada APC, jadi kombinasi ini menjadi sangat berbahaya. Di samping itu, gabungan mutasi Leiden dengan mutasi gen protrombin G20210A lebih biasa daripada dijangka dengan pengedaran secara rawak. Semua ini menunjukkan pentingnya pemeriksaan pesakit yang cukup lengkap apabila keadaan trombofil disyaki. Kehadiran mutasi Leiden meningkatkan kemungkinan untuk membangunkan beberapa komplikasi kehamilan: keguguran pada peringkat awal kehamilan (risiko meningkat 3 kali), perkembangan janin lambat, toksikosis (gestosis) terlambat, dan kekurangan plasenta. Selalunya, wanita dengan mutasi Leiden menunjukkan trombosis dalam plasenta, yang merupakan sebab peningkatan risiko membina semua komplikasi di atas. Salah satu komplikasi kontraseptif hormon yang paling berbahaya ialah trombosis dan tromboembolisme. Ternyata ramai wanita dengan komplikasi seperti itu adalah pembawa heterozigot dari mutasi Leiden. Semasa mengambil pil kontraseptif, risiko trombosis meningkat 6-9 kali. Sekiranya pesakit mempunyai mutasi Leiden, risiko membina trombosis semasa mengambil kontraseptif meningkat 30-50 kali. Oleh itu, adalah perlu untuk memeriksa kehadiran mutasi Leiden semua wanita yang mengambil pil hormon atau akan mengambilnya.
Thrombosis adalah salah satu komplikasi yang teruk dalam tempoh selepas operasi. Penyokong genetik (genomik) mencadangkan untuk memeriksa kehadiran mutasi Leiden semua pesakit yang menyediakan untuk operasi utama (myoma rahim, bahagian caesar, kista ovarium, dan sebagainya).
Pemeriksaan untuk mengenal pasti sebab-sebab trombophilia adalah perlu dalam kes-kes di mana terdapat:
sejarah keluarga tromboembolisme pada usia 40 tahun dengan saudara-mara;
episod yang boleh dipercayai trombosis vena dan / atau arteri sebelum umur 40 tahun;
trombosis berulang di pesakit dan waris seterusnya;
komplikasi thromboembolic semasa kehamilan dan selepas bersalin menggunakan kontrasepsi hormon;
Mengulangi kehilangan kehamilan, kelahiran mati saat mati, kerentanan pertumbuhan intrauterin, gangguan plasenta;
awal pra-eklampsia, sindrom HELLP.
Pencegahan perkembangan komplikasi ini adalah pelantikan aspirin, yang bermula sebelum permulaan kehamilan, dan ubat-ubatan LMWH. Rawatan sedemikian adalah selamat untuk janin dan secara dramatik dapat mengurangkan kemungkinan akibat buruk dari kehamilan.
Mutasi Leiden (F5) dalam sistem hemostatic
Buat akaun atau log masuk untuk memberi komen
Anda mesti menjadi ahli untuk meninggalkan komen.
Buat akaun
Daftar untuk akaun. Ini mudah!
Masuk
Telah didaftarkan? Masuk ke sini.
Pita aktiviti
Selipar mempunyai? Berikan dua
TanetKa mengulas soalan dari TanetKa dalam Soalan
Ujian Inkjet Evie. Dikeluarkan daripada plastik. Adakah anda percaya dia?
schamka mengulas pada gambar di galeri nastenka0715 dalam ujian positif
schamka mengulas pada imej di galokol kolokol4ik dalam Ujian Positif Palsu
schamka mengulas pada gambar dalam galeri pengguna * Tiny * dalam Ujian Positif Palsu
Dan kita mempunyai ribut petir pertama
Galina mengulas mengenai pertanyaan Soalan Ibu Monkey
Bagaimana untuk mengajar periuk dua tahun?
Tichas mengulas soalan-soalan classylady dalam Soalan
Kegembiraan saya yang tidak dijangka
* Ma ** Ma * mengulas pada entri blog oleh PoMiDoRk @ di Svetlanka82
Selepas pemindahan - mod, kesejahteraan, pelepasan, dll.
Svetik_loven menjawab topik Alenka_Pelenka // dalam teknologi Reproduktif: AI, ECO, IKSI
Viktoriiya mengulas pada gambar di galokol kolik4ik dalam Ujian Positif Sedikit
Sekali lagi mimpi buruk (
Sindelka mengulas mengenai pertanyaan daripada pengguna mum_s_thic_goda dalam Soalan
Pemantauan mutasi
Faktor pembekuan darah V (faktor pembekuan) adalah protein berat molekul tinggi yang bertanggungjawab untuk pembentukan fibrin, produk akhir tindak balas pembekuan darah. Ciri sistem pembekuan darah adalah gabungan yang harmoni dari tindak balas yang kompleks yang membolehkan tubuh berkesan mengatasi pendarahan dan mencegah trombosis saluran darah di mana tidak ada pendarahan. Satu titik penting dalam litar anticoagulasi ialah sekatan trombosis oleh enzim khusus, protein C (APC) yang diaktifkan. Biasanya, protein C tidak mengaktifkan faktor V. melindungi tubuh daripada aktiviti pembekuan berlebihan faktor-faktor pembekuan, tetapi mutasi Leiden memberikan daya tahan terhadap bentuk aktif faktor V kepada tindakan merendahkan protein C, yang membawa kepada hiperakaagulasi. Oleh itu, risiko kenaikan darah meningkat. Dalam keadaan biasa, pengangkut mutasi Leiden mungkin tidak mempunyai trombosis. Thrombosis berkembang dengan adanya faktor risiko tambahan: kehamilan, mengambil kontrasepsi hormon, meningkatkan tahap homocysteine, mutasi MTHFR dan gen prothrombin, antibodi antiphospholipid.
Semasa kehamilan, yang dengan sendirinya adalah keadaan yang meningkatkan risiko trombosis sebanyak 5-6 kali, kehadiran mutasi Leiden meningkatkan kemungkinan untuk membangunkan beberapa komplikasi: keguguran di peringkat awal kehamilan (risiko meningkat 3 kali), kemerosotan janin, toksikosis lewat (preeklampsia), kekurangan plasenta. Selalunya, wanita dengan mutasi Leiden menunjukkan trombosis dalam plasenta, yang merupakan sebab peningkatan risiko membina semua komplikasi di atas.
Di samping itu, kehadiran mutasi Leiden meningkatkan risiko trombosis vena primer dan berulang sekurang-kurangnya 3-6 kali dan menyebabkan tromboembolisme arteri, infark miokard dan strok.
Adalah penting untuk diperhatikan bahawa homocysteinemia sendiri membawa kepada pembangunan rintangan kepada ARS, jadi kombinasi ini menjadi sangat berbahaya. Di samping itu, gabungan mutasi Leiden dengan mutasi gen G2021OA prothrombin lebih biasa daripada jangkaan dengan pengedaran secara rawak. Semua ini menunjukkan pentingnya pemeriksaan pesakit yang cukup lengkap apabila keadaan trombofil disyaki.
Petunjuk untuk rujukan kepada diagnosis varian mutant gen MTHFR adalah:
trombosis vena, perkembangan penyakit thromboembolic pada usia muda; sifat semula jadi tromboembolisme
sejarah keluarga penyakit kardiovaskular
terapi penggantian hormon, mengambil kontraseptif hormon
keguguran, kekurangan plasenta
kematian janin janin, toksikosis, perkembangan janin lambat, gangguan plasenta
penyediaan pra-operasi pesakit untuk perut besar (fibroid rahim, sesar, sista ovari, dan sebagainya)
Mutasi dan kehamilan Leiden
Soalan berkaitan dan disyorkan
1 jawapan
Tapak carian
Bagaimana jika saya mempunyai soalan yang serupa tetapi berbeza?
Jika anda tidak menemui maklumat yang diperlukan di antara jawapan kepada soalan ini, atau masalah anda sedikit berbeza dari yang dibentangkan, cuba tanyakan kepada doktor pertanyaan lanjut mengenai halaman ini jika soalan utama. Anda juga boleh bertanya soalan baru, dan selepas itu doktor akan menjawabnya. Ia percuma. Anda juga boleh mencari maklumat yang diperlukan dalam soalan yang sama di halaman ini atau melalui halaman carian tapak. Kami akan sangat berterima kasih jika anda mengesyorkan kami kepada rakan anda di rangkaian sosial.
Medportal 03online.com menjalankan perundingan perubatan dalam cara korespondensi dengan doktor di laman web ini. Di sini anda mendapat jawapan daripada pengamal sebenar di bidang anda. Pada masa ini, laman web ini boleh menerima perundingan mengenai 45 perkara: allergist, venereology, gastroenterologi, hematologi dan genetik, pakar sakit puan, homeopati, pakar sakit puan doktor kulit kanak-kanak, pakar neurologi kanak-kanak, pembedahan pediatrik, endocrinologist pediatrik, pakar pemakanan, imunologi, penyakit berjangkit, kardiologi, kosmetologi, ahli terapi pertuturan, Laura, ahli mammologi, peguam perubatan, ahli narkologi, ahli neuropatologi, ahli bedah saraf, ahli nefrologi, ahli onkologi, ahli onkologi, pakar bedah ortopedik, pakar mata, pakar pediatrik, pakar bedah plastik, ahli prokologi, Psikiatri, ahli psikologi, ahli pulmonologi, ahli rheumatologi, ahli-ahli teori seksologi, pakar pergigian, ahli urologi, ahli farmasi, phytotherapeutist, phlebologist, pakar bedah, ahli endokrinologi.
Kami menjawab 95.67% soalan.
"Mutasi Leiden" (bentuk heterozigot), trombosis semasa mengandung dalam sejarah
Halo, Elena Petrovna!
Saya membaca semua jawapan kepada soalan yang sama dalam kumpulan ini. (Buku anda masih belum dibaca)
Tetapi soalan kekal.
Saya berusia 24 tahun, kehamilan pertama saya berusia 23 tahun.
Baru-baru ini, saya menyumbangkan darah untuk analisis genetik, untuk mutasi dua gen:
bentuk heterozygous faktor pembekuan mutasi gen V,
Dengan gen prothrombin (F2) semuanya baik-baik saja.
Secara ringkas mengenai kehamilan saya:
Dia mengandung, tidak cuba, sebaik sahaja dia membela diploma dan santai.
Kehamilan berjalan lancar, pakar ginekologi tidak menetapkan apa-apa tambahan. Saya terbang pesawat untuk tempoh 15-17 minggu. Tiada masalah. Pada tempoh 25-27 minggu, perjalanan sekali lagi, kerana keadaan cuaca di perjalanan perniagaan, berjalan sedikit, ada frosts teruk, dan kemudian ribut salji, jadi perjalanan pulang mengambil masa 8 jam duduk, dua daripadanya berada di pesawat.
Selama kira-kira 29 minggu saya merasa tidak sihat, fikir saya mempunyai selesema, maka ada rasa sakit pada bahagian belakang dan sendi pinggul. Pakar sakit puan itu segera dihantar ke pakar bedah, kerana saya mengatakan bahawa ibu saya mempunyai trombophlebitis semasa kehamilan. Pakar bedah itu seorang doktor yang tidak cekap, bersetuju bahawa saya masih perlu memeriksa saluran darah kaki, hanya selepas seminggu kaki saya bengkak dan berubah menjadi biru, tetapi saya tidak dapat berjalan sendiri dan secara umum tidak dapat berbuat apa-apa.
Hasil: trombosis urat mendalam (vena popliteal, semua urat femoral dan iliac tidak boleh dilalui di sebelah kiri), hujung trombus tidak dapat dilihat kerana rahim hamil supaya saya berbaring di katil hospital sehingga lahir. Di hospital bandar, saya diberi heparin beberapa kali sehari, tetapi bekuan itu berlanjutan sehingga 35 minggu, sehingga saya dipindahkan ke institut klinik penyelidikan serantau di wad vaskular dan mula menelan heparin berat molekul rendah (INN nadroparin kalsium).
Penghantaran yang dilakukan oleh bahagian caesarea pada minggu 37, saya menduduki katil di dalam satu-satunya wad wanita di jabatan itu, jadi pakar obstetrik-pakar sakit puan, yang datang berjumpa dengan saya, tidak dapat memujuk ahli bedah untuk meninggalkan saya selama seminggu lagi. Semuanya berjalan lancar, anak perempuan saya adalah normal.
Baru-baru ini, nenek ibu saya juga didiagnosis trombosis urat dalam kaki kanan. Baru-baru ini, dia bergerak sedikit. Walaupun dia melahirkan empat orang anak, tidak ada masalah.
Ibu saya juga mempunyai trombosis semasa kehamilan pertama, pada kehamilan kedua (kehamilan oleh saya) tidak ada yang seperti itu. Ibu tidak mempunyai rawatan yang mencukupi, doktor tidak tahu apa itu, pada mulanya mereka menyiram salap Vishnevsky, kemudian di mana-mana buku rujukan yang mereka baca tentang Troxevazine, tidak ada pembalut elastik dan stoking mampatan. Sebelum ini berlaku, ibu menghabiskan 6 jam duduk di dalam bas.
1. Adakah saya faham dengan betul bahawa mutasi Leiden hanya meningkatkan risiko trombosis, yang tidak boleh menjadi kengerian ini dengan saya dan ibu, jika tidak jauh?
2. Adakah saya perlu lulus ujian genetik kepada kakak saya, jika dia mempunyai dua anak, kehamilan tanpa komplikasi, dan pada kehamilan pertama dia bekerja 10 jam sehari, duduk di atas kerusi?
3. Jika saya tiba-tiba memutuskan anak kedua saya, adakah saya perlu bersedia untuk mengandung? Dan semasa kehamilan, selain daripada stoking kompresi dan pendidikan jasmani, anda perlu melakukan sesuatu?
4. Adakah terdapat sebarang kekhasan dalam bidang ginekologi, selain hakikat bahawa saya tidak boleh mengambil pil kontraseptif?
5. Pada bulan Januari-Februari tahun lalu, saya tahu tiga kes trombosis urat mendalam semasa kehamilan di rantau Moscow, dan pasti terdapat lebih banyak lagi. Sekarang bilangan orang yang mengalami gangguan pendarahan telah meningkat, atau adakah ia hanya kesan gaya hidup yang tidak aktif?
6. Dan satu lagi pertanyaan yang tidak berkaitan dengan semua ini: dalam format apakah buku anda dijual dalam versi elektronik?
Trombophilia yang berhemah: aspek obstetrik dan ginekologi
Thrombophilia adalah kecenderungan untuk membina pembekuan darah. Terdapat hematogen (perubahan dalam pembekuan, anti-pembekuan dan sistem fibrinolitik), vaskular (aterosklerosis, vasculitis, dan sebagainya) dan trombophilia hemodinamik (pelbagai gangguan peredaran darah). Trombositil hematogen (HT) diedarkan secara meluas dalam amalan klinikal, merumitkan perjalanan pelbagai penyakit dan boleh membawa kepada ketidakupayaan awal dan juga kematian pesakit. Manifestasi klinis utama HT adalah trombosis berulang dari urat dan / atau arteri, tromboembolisme, iskemia dan infarksi organ, gangguan peredaran otak, serta gangguan lain di dalam kapal besar dan zon mikrosirkulasi.
Kajian terbaru menunjukkan bahawa kehadiran trombophilia dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi kehamilan (keguguran kebiasaan, kekurangan plasenta, keterlambatan pertumbuhan janin, pra-eklampsia), serta komplikasi apabila mengambil pil kontraseptif (trombosis vena).
HT boleh menjadi primer, ditentukan secara genetik, dan sekunder, yang berkaitan dengan penyakit lain. Gangguan hemostasis, yang merupakan asas kepada banyak trombophilia, belum cukup diketahui oleh banyak rakan sekerja dan sering tidak didiagnosis tepat pada masanya.
Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, sehubungan dengan penemuan beberapa kecacatan hemostasis genetik yang terdahulu yang terdispensif terhadap trombosis (mutasi faktor V Leiden, mutasi prothrombin, dll.), Mungkin telah dapat menjelaskan kes-kes komplikasi trombotik yang tidak dapat dijelaskan sebelumnya. Ciri-ciri varian polimorfik gen ini adalah bahawa mereka tidak dapat memanifestasikan diri mereka untuk masa yang lama. Gejala patologi sering berlaku dengan syarat tambahan (pemakanan, kehamilan, ubat, gaya hidup, dan lain-lain). Penjelasan mengenai keadaan tambahan ini membantu untuk mencegah perkembangan penyakit dan komplikasi mereka secara berkesan dalam pembawa gen yang "rosak".
Terdapat dua kumpulan utama trombophilia hematogen: 1) yang berkaitan terutamanya dengan perubahan dalam sifat reologi dan komposisi sel darah; 2) disebabkan oleh gangguan utama dalam sistem hemostatic.
Dalam kumpulan pertama, bentuk-bentuk yang dikaitkan dengan lebihan sel darah dan penebalannya (polycythemia, eritrositosis, trombositin, dan lain-lain) diasingkan, dengan pelanggaran bentuk dan "deformability" eritrosit (contohnya, pelbagai trombosis dan infarksi dalam anemia sel sabit) myeloma, penyakit Waldenstrom, cryoglobulinemia, dan lain-lain).
Dalam kumpulan kedua, bentuk berikut dibezakan: a) berkaitan dengan peningkatan fungsi pengagregatan platelet (termasuk akibat ketidakseimbangan antara perangsang dan perencat agregasi plasma); b) dikaitkan dengan hiperproduksi dan hiperaktif dari faktor von Willebrand; c) berkaitan dengan kekurangan atau kelainan antikoagulan fisiologi utama: antithrombin III, protein C dan S; d) dikaitkan dengan kekurangan atau keabnormalan faktor pembekuan darah dan komponen sistem fibrinolitik dan kallikrein-kinin (kekurangan faktor XII, pre-kallikrein plasma, kininogen plasma molekul, pengaktif plasminogen, beberapa anomali molekul fibrinogen, dan sebagainya).
Semua pelanggaran ini boleh menjadi keturunan, iaitu, ditentukan secara genetik, dan memperoleh (simptomatik). Prophylaxis dan rawatan trombophilia keturunan boleh berjaya dijalankan, khususnya, oleh heparin dan anticoagulants oral dalam perkhidmatan dengan doktor. Dalam hal ini, masalah utama bahagian perubatan moden ini adalah pengenalpastian penanda trombophilia dan perkembangan rejimen terapi anti-trombosis (dos ubat dan tempoh pelantikan mereka).
Ia boleh dianggap bahawa kerentanan kepada trombosis ditentukan secara genetik. Mutasi utama yang mempunyai nilai prognostik tinggi adalah seperti berikut:
Mutasi metethena tetra-hidro-folat reduktase.
Mutasi yang paling dikaji ialah varian di mana nukleotida cytosine (C) pada kedudukan 677, merujuk kepada exon ke-4, digantikan oleh thymidine (T), yang membawa kepada penggantian residu asid amino alanin oleh residu valen di tapak mengikat folat. Polimorfisme MTHR seperti ini dirujuk sebagai mutasi C677T. Pada individu yang homozimg untuk mutasi ini, termometer MTHFR dan penurunan aktiviti enzim kepada kira-kira 35% daripada min yang diamati. Kehadiran mutasi ini disertai oleh peningkatan dalam homocysteine dalam darah. Peningkatan kekerapan alel 677T yang diperhatikan bukan sahaja pada toksikosis lewat (preeklampsia), tetapi juga dalam komplikasi lain kehamilan (gangguan plasenta, keterlambatan pertumbuhan janin, dan kematian janin janin). Gabungan alel 677T dengan faktor risiko lain membawa kepada peningkatan risiko keguguran awal.
Mutasi Leiden faktor pembekuan gen V.
Mutasi Leiden dari faktor pembekuan gen V ditandai dengan penggantian nukleotida guanine dengan nukleotida adenina pada kedudukan 1691. Ini menyebabkan penggantian arginin asid amino dengan glutamin asid amino pada kedudukan 506 dalam rantai protein yang merupakan hasil gen ini. Mutasi diwariskan secara autosomal. Kehadiran mutasi Leiden meningkatkan kemungkinan untuk membangunkan beberapa komplikasi kehamilan: keguguran pada peringkat awal (risiko meningkat 3 kali), perkembangan janin lambat, toksikosis lewat (gestosis), dan kekurangan plasenta.
Salah satu komplikasi yang paling berbahaya dalam penggunaan kontraseptif hormon adalah trombosis dan tromboembolisme. Ternyata ramai wanita dengan komplikasi seperti itu adalah pembawa heterozigot dari mutasi Leiden. Semasa mengambil pil kontraseptif, risiko trombosis meningkat 6 hingga 9 kali. Jika pesakit mempunyai mutasi Leiden, risiko membina trombosis semasa mengambil pil perancang meningkat 30-50 kali. Oleh itu, beberapa penulis mencadangkan untuk melihat kehadiran mutasi Leiden semua wanita yang mengambil pil hormon atau akan mengambilnya. Trombosis dikenali sebagai salah satu komplikasi yang paling serius dalam tempoh selepas operasi. Di Amerika Syarikat misalnya, mereka menawarkan untuk memeriksa kehadiran mutasi Leiden bagi semua pesakit yang menyediakan pembedahan besar (untuk fibroid rahim, sista ovari, untuk seksi cesarean, dan sebagainya).
Sebaliknya, menurut data sastera, dalam kumpulan umur wanita yang menggunakan kontraseptif hormon, risiko mutlak tromboembolisme sangat rendah sehingga peningkatan yang signifikan dalam risiko relatif dapat mempunyai nilai yang sangat relatif (18). "Tidak ada sesetengah perkataan" ("Sebenarnya tidak mengikuti dari yang mungkin", Latin). Oleh itu, kejadian trombosis vena pada wanita muda ialah 2 per 10 ribu orang / tahun, dan tromboembolisme paru adalah 6 setiap 100 ribu orang / tahun. Sekiranya kita menganggap bahawa semua kes maut adalah disebabkan adanya mutasi mutasi Leiden faktor V, maka untuk mengenal pasti 20-25 ribu wanita dengan mutasi ini, 500 ribu wanita mesti ditayangkan. Dengan melarang pembawa gen mutan menggunakan kontraseptif oral, satu kematian setahun boleh dicegah. Kos menjalankan pemeriksaan seperti itu akan menjadi sangat besar. Di samping itu, jika pembawa gen mutan wanita, setelah berhenti mengambil COC, tidak menggunakan kaedah kontrasepsi lain yang sama berkesan, beberapa kesan klinikal yang berpotensi berbahaya akan berlaku. Oleh itu, "Certa amittimus, dum incerta petimus" ("Mengejar ragu, kita kehilangan perkara yang betul," lat.).
Mutasi gen prothrombin G20210A.
Mutasi gen protrombin G20210A dicirikan oleh penggantian nukleotida guanine dengan nukleotida adenine pada kedudukan 20210. Jika mutasi ini hadir, peningkatan jumlah prothrombin normal kimia dikesan. Tahap prothrombin boleh menjadi satu setengah - dua kali lebih tinggi daripada biasa. Pembawa gen Heterozygous adalah 2 - 3% daripada wakil bangsa Eropah. Mutasi diwariskan secara autosomal. Ini bermakna thrombophilia berlaku walaupun dalam pembawa heterozigus gen diubah. Apabila trombosis berlaku, mutasi G20210A sering dijumpai dalam kombinasi dengan mutasi Leiden.
Mutasi ini adalah faktor risiko untuk semua komplikasi yang berkaitan dengan mutasi Leiden (keguguran, kekurangan fetoplacental, kematian janin, gestosis, perkembangan janin lambat, gangguan plasenta). Secara amnya diakui bahawa penentuan tepat penanda genetik mungkin mencerminkan pendedahan kepada faktor risiko yang dianggarkan sepanjang hidup pesakit lebih baik daripada analisis plasma yang sesuai, hasil yang mungkin berubah dari semasa ke semasa.
Sindrom antiphospholipid (sindrom Hughes).
Varian spesifik HT ialah sindrom antiphosphipipid (APS) - kompleks gejala, termasuk trombosis vena dan / atau arteri, pelbagai bentuk patologi obstetrik (pertama sekali, keguguran kebiasaan), trombositopenia, dan lain-lain pelbagai neurologi, kulit, kardiovaskular dan hematologi. Pada tahun 1994, di simposium antarabangsa mengenai antiposfolipid, ia dicadangkan untuk memanggil ASF dengan nama ahli reumatologi Inggeris Hughes, yang mula-mula menyifatkannya dan membuat sumbangan terbesar dalam kajian masalah ini.
Antibodi antiphospholipid (populasi antibodi yang heterogen yang bertindak balas dengan pelbagai fosfolipid) boleh mengikat secara langsung ke membran platelet, meningkatkan adhesi dan pengagregatan platelet; Akhirnya, proses ini boleh menyebabkan pembentukan bekuan darah. Antibodi antiphospholipid boleh menyebabkan kesan trombotik pada endotelium vaskular dengan mengikat fosfolipid dinding sel endothelial dan memberi kesan negatif kepada pengeluaran normal prostacyclin, yang merupakan vasodilator dan perencat pengagregatan platelet.
Kursus thrombophilia hematogenous, keparahan dan kelaziman komplikasi trombotik tidak dapat diprediksi, pandangan mengenai keperluan untuk diagnosis dan terapi adalah berbeza, malangnya tiada rejimen rawatan universal untuk pesakit. Dalam sesetengah pesakit, APS ditonjolkan terutamanya oleh trombosis vena, pada yang lain - oleh stroke, pada ketiga - oleh patologi obstetrik atau thrombocytopenia.
Oleh kerana AFS berpotensi menjejaskan kapal yang berkaliber (dari kapilari ke aorta), spektrum manifestasi klinikal adalah sangat pelbagai. Manifestasi yang paling khas dari APS adalah perkembangan patologi obstetrik:
- keguguran yang biasa (dua atau lebih keguguran spontan), kehamilan yang tidak berkembang pada trimester pertama dan ketiga;
- kematian janin janin;
- penghantaran pramatang;
- bentuk preeclampsia yang teruk (gestosis);
- keterlambatan pertumbuhan intrauterin;
- komplikasi selepas bersalin yang teruk.
Spektrum manifestasi klinikal memerlukan pencarian diagnostik yang luas, pengenalan kaedah pemeriksaan makmal yang sangat sensitif. Walaupun terdapat kemajuan dalam hampir 20 tahun dalam mengkaji mekanisme pembangunan, ciri-ciri klinikal dan pendekatan rawatan, komplikasi trombophilia, terutamanya semasa kehamilan, terus menjadi salah satu masalah multidisiplin yang paling mendesak ubat moden (5).
Thrombophilia boleh dikawal menggunakan dos kecil asid asetilsalicylic (aspirin), heparin, asid folik, immunoglobulin intravena atau cytokinin. Pesakit dengan APS ditetapkan antikoagulan dan antiagregat tidak langsung (asid rendah acetylsalicylic acid), yang digunakan secara meluas untuk pencegahan trombosis yang tidak berkaitan dengan APS.
Walaubagaimanapun, pengurusan pesakit dengan APS mempunyai ciri-ciri sendiri, yang dikaitkan dengan kekerapan trombosis berulang. Dalam wanita hamil tanpa patologi obstetrik dalam sejarah dengan tahap APL serum yang tinggi (tetapi tanpa tanda-tanda klinikal APS), ia boleh dihadkan untuk menguruskan dos kecil asid acetylsalicylic (75 mg / hari). Pesakit ini memerlukan pemerhatian dinamik yang teliti, sejak risiko komplikasi trombosis mereka agak tinggi. Untuk trombophilia dengan hasil kehamilan yang berulang, menurut data sastera yang ada, dua pilihan rawatan patut diberi perhatian: berat molekul rendah heparin enoxaparin - pada wanita yang mengalami kehilangan janin yang lewat, dan rawatan asid folik (dari 0.5 hingga 5 mg sehari) - dalam gestosis yang teruk. Pesakit dengan APS kedua dan primer yang dirawat dengan dos tinggi antikoagulan tidak langsung (warfarin), yang membantu mengekalkan keadaan hypocoagulation, menunjukkan penurunan ketara kekerapan komplikasi trombosis. Walau bagaimanapun, penggunaan dos tinggi antikoagulan tidak langsung dikaitkan dengan peningkatan risiko pendarahan. Rawatan dengan heparin dalam dos 5000 IU 2 hingga 3 kali sehari digabungkan dengan dos yang rendah asid acetylsalicylic pada wanita dengan keguguran berulang membolehkan peningkatan kekerapan penghantaran berjaya dengan faktor 2 hingga 3.
Juga melaporkan keberkesanan plasmapheresis, immunoglobulin intravena, penggunaan persediaan prostacyclin, agen fibrinolytic, persiapan minyak ikan pada wanita dengan patologi obstetrik. Harapan tinggi ditempatkan pada heparin berat molekul yang rendah, serta pengenalan kaedah terapi antikoagulan baru berdasarkan penggunaan arginal, hiruidin, peptida antikoagulan, agen antiplatelet (antibodi monoklonal kepada platelet, peptida RGD) dan lain-lain. "Tiada reputum actum, si quid superessit agendum" ("Tidak menganggap apa lagi yang perlu dilakukan", lat.).
Oleh itu, pencegahan rasional, diagnosis awal, rawatan tepat pada masanya dan mencukupi pelbagai thrombophilia akan mengurangkan bilangan komplikasi trombosis dalam pesakit obstetrik - ginekologi.