Angiotensin-2 Antagonis

Banyak reaksi biokimia berlaku di dalam tubuh manusia. Hormon memainkan peranan penting dalam proses ini. Menggunakan sebatian kimia ini, otak menghantar petunjuk kepada organ dalaman.

Maklumat am

Peningkatan tekanan darah adalah tindak balas badan terhadap bahan-bahan tertentu, dan proses transformasi kimia mereka boleh diubah dengan ubat-ubatan supaya tekanan tetap normal.

Ia adalah sistem angiotensin - sasaran untuk ubat-ubatan yang direka untuk mengurangkan tekanan.

Aktiviti fungsian

Sekiranya tahap AT2 kekal tinggi untuk masa yang lama, maka:

• dinding kapal bertebaran, dan diameter dalamannya berkurangan;
• jantung terpaksa berkontrak dengan kekuatan yang lebih besar untuk mengatasi rintangan kapal sempit (membawa kepada peningkatan saiz jantung, kekurangan sel otot, distrofi, kegagalan jantung);
• peredaran darah organ dan tisu merosot kerana vasospasme (buah pinggang, otak, jantung, visi terjejas, sel-selnya habis dan mati, digantikan oleh tisu penghubung);
• Kepekaan insulin berkurangan.

Kategori ubat moden untuk rawatan hipertensi

Penyekat beta mengurangkan kekuatan dan kekerapan kontraksi jantung. Mereka mempunyai kesan sampingan pada bahagian sistem pernafasan, dan oleh itu tidak sesuai untuk semua pesakit.

Antagonis kalsium menghalang kalsium, yang memasuki serat otot licin dan melegakannya. Ubat-ubatan ini juga mengurangkan kadar nadi, walaupun mereka boleh menyebabkan takikardia.

Obat-obatan miotropik menghalang kemasukan kalsium ke dalam sel dengan cara lain. Ubat-ubatan ini ditetapkan untuk peringkat awal hipertensi.

Nitrat biasanya menyebabkan penurunan mendadak dalam tekanan, yang menjadikan pesakit lebih teruk. Dana yang ditetapkan untuk infark miokard dan angina.

Penyekat alfa, ganglioblocker adalah ubat antihipertensi yang kuat. Mereka tidak diberikan kepada pesakit dengan glaukoma, patologi neurologi dan jantung yang teruk.

Antispasmodics bertindak dengan mempercepatkan pemusnahan norepinephrine. Ubat-ubatan ini tidak sesuai untuk penderita ulser gastrik atau 12 ulser duodenal dan tidak digalakkan untuk gastritis. Pada masa ini, antispasmodik jarang digunakan terhadap tekanan darah tinggi.

Diuretik mengurangkan tekanan dengan mengeluarkan air dan natrium ion dengan air kencing. Tidak semua ubat berkesan untuk menurunkan tekanan darah.

Ejen-ejen osmotik tidak digunakan pada tekanan yang sangat tinggi, kerana mereka boleh meningkatkannya pada peringkat pertama. Mereka mengeluarkan ion natrium dan kalium. Ini menjejaskan fungsi hati.

Perangsang alpha tengah cukup berkesan, tetapi mereka mempunyai banyak kesan sampingan - kelemahan, mengantuk, koordinasi pergerakan terjejas.

Inhibitor ACE adalah ringan dan umumnya disekat oleh pesakit.

Antagonis angiotensin II mengurangkan tekanan darah sistolik dan diastolik. Mereka praktikal tidak menjejaskan kerja jantung. Kesan sampingan adalah ringan dan jarang berlaku.

Antagonis Reseptor Angiotensin

Maklumat am

Penghalang reseptor - salah satu kelas ubat untuk membetulkan masalah dengan tekanan darah pada manusia. Nama-nama ubat dalam kategori ini berakhir dengan "-artan." Ubat-ubatan ini mempunyai banyak kesan positif:

• memperbaiki prognosis pesakit dengan hipertensi;
• melindungi hati, buah pinggang, otak;
• mempunyai sekurang-kurangnya kesan sampingan;
• tidak lebih rendah daripada keberkesanan ubat-ubatan kelas lain;
• tidak menjejaskan tahap jumlah kolesterol dalam darah, glukosa, trigliserida, asid urik;
• jangan menghalang reseptor hormon dan saluran ion lain.

• antagonis reseptor angiotensin;
• sartans;
• penghalang reseptor angiotensin II.

Mekanisme tindakan

Angiotensin II antagonis (AT2) secara selektif mengikat kepada reseptor AT1. Kerana ini:

• AT2 tidak boleh menyambung kepada reseptor AT1, kerana antagonis sudah disambungkan kepada mereka (kesan AT2 pada tekanan darah dikurangkan);
• AT2 masuk ke kaitan dengan reseptor AT2 (proses bermula, setelah tekanan darah menurun);
• tahap AT1 dan AT2 dalam tisu dan peningkatan darah, yang menyebabkan peningkatan dalam angiotensin (kesan vasodilating diberikan dan output natrium dan air dalam air kencing meningkat).

Pengkelasan

Dengan struktur kimia dibezakan:

• derivatif biphenyl tetrazole;
• sebatian non-bifenil nettrazol;
• sebatian bukan heterosiklik.

Kumpulan pertama termasuk:

Kumpulan ketiga termasuk valsartan.

Dadah

Terdapat banyak ubat-ubatan yang merupakan antagonis reseptor angiotensin. Mereka berbeza dalam bahan aktif dan dos mereka.

Sebahagian daripada mereka adalah:

• Brozaar;
• Vazotenz;
• Bloktran.

• Valsakor;
• Valsartan;
• Valsartan;
• Zentiva;
• Walz;
• Valsaform;
• Tantordio;
• Tareg.

• Cardiomin Sanovell;
• Lozap;
• Cozaar;
• Vero Lazortan;
• Karzartan;
• Lorista;
• Losartan kalium;
• Lozarel;
• Losartan;
• Lozartan-Teva;
• Losartan MacLeodz;
• Losartan-Richter;
• Lotor;
• Losacor.

• Ibertan;
• Irsar;
• Irbesartan;
• Firmasta.

• Candezar;
• Candecor;
• Candesartan Cilexetil.

Terdapat maklumat bahawa pesakit yang telah ditetapkan oleh sartans menggunakan ejen-ejen ini untuk masa yang lama dan stabil, yang tidak berlaku dengan ubat lain. Ini disebabkan oleh kesan sampingan yang rendah dan keberkesanan ubat yang tinggi.

Ciri-ciri rawatan

Antagonis reseptor angiotensin biasanya diambil sekali sehari dalam pil. Tekanannya berkurang secara merata selepas kira-kira 2 jam dari mengambil pil dan tetap normal selama 24 jam.

Keberkesanan pengurangan tekanan adalah individu. Ia boleh dikira dengan ujian darah. Kesan terapeutik ditunjukkan pada 2-4 minggu terapi. Ia meningkat sebanyak 6-8 minggu rawatan.

Keberkesanan menurunkan tekanan darah dalam kebanyakan ubat bergantung kepada dos. Dadah tidak melanggar irama harian.

Ia tidak disyorkan untuk mengambil minuman beralkohol semasa rawatan, kerana ia mengubah kepekatan ubat dalam darah. Minum alkohol membawa kepada hakikat bahawa rawatan tidak mempunyai keberkesanan yang diingini.

Ketagihan

Mekanisme tindakan blockers reseptor angiotensin II adalah sedemikian sehingga ubat tidak mengurangkan tekanan jika berada dalam julat normal.

Pemerhatian klinikal menunjukkan bahawa penggunaan jangka panjang tidak ketagihan, dan pengambilan ubat tidak menimbulkan peningkatan ricochet dalam tekanan darah.

Hasil terapi kerap

Penyekat reseptor Angiotensin II melindungi lapisan dalaman salur darah daripada kemusnahan. Persediaannya membolehkan untuk mengekalkan diameter optimum lumen kapal dan untuk mengelakkan beban yang berlebihan atau otot licin. Peningkatan otot berhenti di atrium kiri, boleh kembali ke saiz normal.

Perkembangan kekurangan fungsi otot jantung perlahan atau berhenti sepenuhnya. Tiada pengumpulan cecair berlebihan dalam tisu dan keseimbangan elektrolit yang betul dikekalkan.

Dadah sangat penting untuk pemeliharaan tisu buah pinggang, mencegah perkembangan buah pinggang. Peredaran darah dan ginjal normal dan kehilangan protein dalam air kencing berkurangan atau berhenti.

Pengambilan ubat yang dipilih secara tetap meningkatkan daya tahan pesakit kepada senaman fizikal dan meningkatkan tahap aktiviti fizikal mereka secara keseluruhan.

Hartanah lain

Mekanisme tindakan antagonis reseptor angiotensin membolehkan penggunaannya bukan sahaja untuk mengurangkan tekanan tetapi juga untuk:

• regresi hipertrofi ventrikel kiri;
• meningkatkan fungsi buah pinggang dalam nefropati diabetik;
• peningkatan dalam kegagalan jantung.

Terdapat satu pandangan bahawa dadah dalam kumpulan ini boleh meningkatkan risiko infark miokard yang maut. Teori ini belum mempunyai bukti yang serius.

Keputusan lain mengambil blocker reseptor angiotensin-II:

• fungsi diastolik yang lebih baik;
• pengurangan hipertropi massa ventrikel kiri jantung;
• menurunkan perkumuhan protein kencing;
• pengurangan arthmia ventrikel;
• penurunan rintangan insulin;
• aliran darah buah pinggang yang meningkat.

Gabungan dengan ubat lain

Dadah dari kumpulan Sartan sering digabungkan dengan ubat-ubatan diuretik. Oleh itu, kecekapan boleh ditingkatkan dari 56-70% hingga 80-85%. Diuretik Thiazide meningkatkan dan memanjangkan kesan sartans.

Petunjuk

Penyekat reseptor Angiotensin II ditetapkan untuk penyakit dan gejala:

• nefropati diabetes;
• kegagalan jantung;
• proteinuria / microalbuminuria;
• infarksi miokardium;
• hipertrofi dari ventrikel kiri jantung;
• sindrom metabolik;
• fibrilasi atrium;
• tidak bertoleransi terhadap perencat ACE.

Kontra dan kesan sampingan

Antagonis reseptor angiotensin adalah ketat kontraindikasi untuk wanita hamil dan menyusu, serta orang yang hipersensitiviti terhadap dadah. Dadah digunakan dengan berhati-hati di kalangan wanita yang mengandung anak, jika terdapat kemungkinan kehamilan yang tidak dirancang, kerana ia menjejaskan perkembangan janin.

Ia tidak disyorkan untuk menggunakan ubat kategori ini untuk kegagalan hepatik atau buah pinggang yang teruk dan untuk halangan saluran empedu. Mekanisme tindakan ubat-ubatan ini mungkin menjejaskan fungsi buah pinggang, jika terdapat pelanggaran terhadapnya.

Kebanyakan ubat-ubatan adalah kontraindikasi dalam:

• kehamilan dan pemakanan;
• hipotensi;
• dehidrasi;
• di bawah umur 18 tahun;
• intoleransi laktosa;
• sindrom glukosa terjejas atau penyerapan galaktosa, galaktosemia.

Kesan sampingan boleh dibandingkan dengan plasebo. Kadang-kadang mereka berkata:

• sakit kepala;
• kelemahan;
• pening;
• kepahitan di dalam mulut;
• sakit otot;
• mengantuk atau insomnia;
• asthenia;
• reaksi alergi;
• migrain;
• mual.

Dalam 0.5-0.8% daripada semua kes, terdapat batuk kering. Kesan sampingan biasanya ringan dan tidak memerlukan pemberhentian ubat.

Pemilihan dadah individu perlu dijalankan oleh pakar. Ada di antara mereka yang dijual tanpa preskripsi doktor, tetapi nasihatnya harus diperolehi. Ubat-ubatan sendiri dalam peraturan tekanan darah boleh mengancam nyawa!

Kehadiran diagnosis lain, sebagai tambahan kepada tekanan darah tinggi, boleh mengubah keputusan doktor dalam pilihan ubat, jadi penting untuk menerangkan sepenuhnya keadaan kesihatan anda kepada pakar.

Ulasan Pesakit

Kebanyakan pembeli ubat dari kategori antagonis reseptor angiotensin memulakan penerimaan mereka atas cadangan doktor. Ubat ditetapkan pada pelantikan pertama dengan pakar, atau dengan tidak berkesan ubat-ubatan lain. Orang mencatatkan kemudahan mengambil sebagai tambah - sebagai peraturan, 1 tablet sehari, atau sebahagian daripadanya, diperlukan. Bagi sesetengah orang yang mengambil ubat-ubatan, ubat-ubatan itu kelihatannya terlalu lemah, kerana tidak ada penurunan mendadak dalam tekanan. Kebanyakan mereka mengatakan bahawa pil berfungsi dengan baik, yang diambil secara individu oleh doktor.

Sesetengah pesakit menyedari peningkatan kadar jantung semasa rawatan. Jika ini menyebabkan ketidakselesaan, maka persediaan khas ditetapkan untuk menormalkan bilangan sebatan. Sakit kepala dan kesan sampingan yang lain agak jarang berlaku. Pelbagai besar membolehkan anda memilih ubat yang mempunyai kesan minimum yang tidak diingini.

Ubat-ubatan yang mengandungi komponen diuretik kadang-kadang merengsa pesakit dengan keinginan yang kerap untuk membuang air kencing. Walau bagaimanapun, kebanyakannya menyatakan keberkesanan ubat-ubatan ini.

Saya telah minum Lozap Plus selama 2 tahun. Kuarters dari satu pil sehari cukup untuk saya. Ubat ini telah diberikan kepada saya oleh doktor ketiga, kepada siapa saya mendapat, dan ubat-ubatan yang lain tidak menjejaskan saya. Satu-satunya negatif - anda perlu minum pil untuk memantau nadi, kerana Lozap, dia menjadi lebih daripada 100 denyutan seminit.

Dadah "Tevet-plus" menetapkan nenek saya kerana tekanan darah tinggi. Dia dibebaskan pada resep, ia dibenarkan (kurang daripada 1000 Rubel). Doktor mengatakan bahawa kesan itu akan berlaku selepas 3 minggu, tetapi tekanan berhenti meningkat selepas beberapa hari. Nenek gembira dengan ubat itu.

Saya merawat hipertensi "Diovanom" selama 5 tahun. Selalunya ada masalah dengan tekanan, dan saya rasa hebat dengan ubat ini. Tiada kesan sampingan diperhatikan. Satu-satunya negatif adalah bahawa ia telah menjadi agak mahal untuk membeli, tetapi saya tidak akan mencari cara lain.

Saya selalu mempunyai tekanan darah tinggi, tetapi sebaik sahaja saya masuk ke hospital kerana dia. Ahli terapi akan menetapkan "Teveten plus." Harganya tidak mengejutkan saya, tetapi ia tidak menjejaskan saya dengan cara apapun. Semasa sakit kepala penerimaan. Doktor membatalkan ubat dan menetapkan yang lain. Dia memberitahu saya bahawa dana itu dipilih secara individu. Tidak ada yang sesuai untuk semua. Saya tidak mengatakan bahawa ini adalah ubat yang buruk, tetapi saya meminta anda untuk tidak bertolak ansur dengan kesan sampingan - terdapat banyak ubat lain.

Saya telah ditugaskan untuk "Atacand". Dari segi tekanan, kehidupan diselaraskan sepenuhnya. Tiada lagi melompat hingga 180. Setiap hari, saya minum dos yang ditunjukkan oleh doktor dan nilai tekanan maksima ialah 140 hingga 85. Baru-baru ini, kaki saya mula membengkak. Doktor mengatakan bahawa jika ini tidak berfungsi, kami akan mengambil ubat lain untuk saya.

Pada masa ini, keberkesanan sartans dalam rawatan hipertensi adalah di luar keraguan. Kumpulan indikasi untuk pelantikan antagonis reseptor angiotensin II telah diperluas, kerana mereka mempunyai kesan positif dalam banyak bidang dan meningkatkan prognosis pesakit.

Kumpulan farmakologi - antagonis reseptor Angiotensin II (AT₁-subtipe)

Persediaan subkeluar dikecualikan. Dayakan

Penerangan

Antagonis reseptor Angiotensin II, atau penyekat AT₁-reseptor - salah satu kumpulan baru ubat antihipertensi. Ia menggabungkan ubat-ubatan yang memodulasi fungsi sistem renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) melalui interaksi dengan reseptor angiotensin.

RAAS memainkan peranan penting dalam pengawalan tekanan darah, patogenesis hipertensi arteri dan kegagalan jantung kronik (CHF), serta beberapa penyakit lain. Angiotensin (dari angio - vaskular dan tensio - ketegangan) - peptida yang terbentuk di dalam badan daripada angiotensinogen, yang merupakan glikoprotein (alfa₂-globulin) plasma darah, disintesis dalam hati. Di bawah pengaruh renin (enzim yang terbentuk dalam alat juxtaglomerular buah pinggang), polipeptida angiotensinogen yang tidak mempunyai aktiviti pressor, dihidrolisiskan untuk membentuk angiotensin I, decapeptida secara biologi yang tidak aktif dengan mudah menjalani transformasi selanjutnya. Di bawah tindakan enzim penukar angiotensin (ACE) yang terbentuk di dalam paru-paru, angiotensin I ditukarkan menjadi octapeptide - angiotensin II, yang merupakan sebatian penekan endogen yang sangat aktif.

Angiotensin II adalah peptida effector utama RAAS. Ia mempunyai kesan vasoconstrictor yang kuat, meningkatkan titik tumpuan, menyebabkan peningkatan tekanan darah yang pesat. Di samping itu, ia merangsang rembesan aldosteron, dan dalam kepekatan tinggi meningkatkan rembesan hormon antidiuretik (peningkatan reabsorption natrium dan air, hipervolemia) dan menyebabkan pengaktifan bersimpati. Semua kesan ini menyumbang kepada perkembangan hipertensi.

Angiotensin II cepat dimetabolisme (separuh hayat adalah 12 minit) dengan penyertaan aminopeptidase A dengan pembentukan angiotensin III dan seterusnya di bawah pengaruh aminopeptidase N-angiotensin IV, yang mempunyai aktiviti biologi. Angiotensin III merangsang pengeluaran aldosteron oleh kelenjar adrenal, mempunyai aktiviti inotropik positif. Angiotensin IV dianggap terlibat dalam pengawalan hemostasis.

Adalah diketahui bahawa sebagai tambahan kepada aliran darah sistemik RAAS, pengaktifan yang membawa kepada kesan jangka pendek (termasuk seperti vasoconstriction, peningkatan tekanan darah, rembesan aldosteron), terdapat RAAS (tisu) lokal dalam berbagai organ dan tisu, termasuk di dalam hati, buah pinggang, otak, saluran darah. Peningkatan aktiviti tisu RAAS menyebabkan kesan jangka panjang angiotensin II, yang menampakkan perubahan struktur dan fungsi organ-organ sasaran dan menyebabkan perkembangan proses patologis seperti hipertrofi miokardium, myofibrosis, lesi vaskular atherosclerotic, kerosakan buah pinggang, dan lain-lain.

Pada masa ini, telah ditunjukkan bahawa pada manusia, sebagai tambahan kepada jalur ACE yang bergantung kepada ACE untuk menukar angiotensin I kepada angiotensin II, terdapat cara alternatif - dengan penyertaan chymases, cathepsin G, tonin, dan protease serine yang lain. Chymases, atau protease seperti chymotrypsin, adalah glikoprotein dengan berat molekul kira-kira 30,000. Chymases mempunyai kekhususan yang tinggi untuk angiotensin I. Dalam pelbagai organ dan tisu, sama ada ACE bergantung atau cara alternatif untuk pembentukan angiotensin II. Oleh itu, protease serine jantung, DNA dan mRNA dikesan dalam tisu miokardium manusia. Pada masa yang sama, jumlah terbesar enzim ini terkandung dalam miokardium ventrikel kiri, di mana laluan chymase menyumbang lebih daripada 80%. Pembentukan Chiamase yang bergantung kepada angiotensin II adalah lazim dalam interstitium miokardium, adventitia, dan media vaskular, manakala bergantung kepada ACE - dalam plasma darah.

Angiotensin II juga boleh dibentuk secara langsung dari angiotensinogen melalui tindak balas yang dipangkin oleh aktivator tisu plasminogen, tonin, cathepsin G, dan sebagainya.

Adalah dipercayai bahawa pengaktifan laluan alternatif untuk pembentukan angiotensin II memainkan peranan yang besar dalam proses pembentukan semula kardiovaskular.

Kesan fisiologi angiotensin II, seperti angiotensin aktif secara biologi, direalisasikan di peringkat selular melalui reseptor angiotensin tertentu.

Sehingga kini, kewujudan beberapa subtipe reseptor angiotensin telah ditubuhkan: ATT₁, AT₂, AT₃ dan AT₄ dan lain-lain

Pada manusia, dua subtipe membran membran, reseptor angiotensin II G-protein - subtipe AT - dikenal pasti dan paling banyak dikaji.₁ dan AT₂.

AT₁-reseptor diselaraskan dalam pelbagai organ dan tisu, terutamanya dalam otot licin saluran darah, jantung, hati, korteks adrenal, buah pinggang, paru-paru, di beberapa kawasan otak.

Kebanyakan kesan fisiologi angiotensin II, termasuk kesan buruk, ditangani oleh antibodi.₁-reseptor:

- vasoconstriction arteri, termasuk vasoconstriction arterioles glomerular buah pinggang (terutama yang keluar), peningkatan tekanan hidraulik dalam glomeruli buah pinggang,

- peningkatan reabsorpsi natrium dalam tubulus renal proksimal,

- rembesan aldosteron oleh korteks adrenal,

- rembesan vasopressin, endothelin-1,

- peningkatan pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatetik, pengaktifan sistem bersimpati-adrenal,

- pembiakan sel-sel otot licin vaskular, hiperplasia intim, hipertrofi kardiomiosit, rangsangan proses pembentukan semula vaskular dan jantung.

Dalam hipertensi terhadap latar belakang pengaktifan yang berlebihan RAAS, AT ditengah₁-reseptor, kesan angiotensin II secara langsung atau tidak langsung menyumbang kepada peningkatan tekanan darah. Di samping itu, rangsangan reseptor ini disertai dengan kesan merosakkan angiotensin II pada sistem kardiovaskular, termasuk perkembangan hypertrophy miokardium, penebalan dinding arteri, dan sebagainya.

Kesan angiotensin II yang diantarkan oleh antibodi₂-Reseptor telah ditemui hanya dalam beberapa tahun kebelakangan ini.

Sejumlah besar AT₂-reseptor yang terdapat dalam tisu janin (termasuk di dalam otak). Dalam tempoh selepas bersalin, jumlah AT₂-reseptor dalam tisu manusia dikurangkan. Kajian eksperimental, khususnya pada tikus di mana pengekodan gen AT terganggu₂-reseptor mencadangkan penyertaan mereka dalam proses pertumbuhan dan kematangan, termasuk percambahan dan pembezaan sel, perkembangan tisu embrio, dan pembentukan tingkah laku penerokaan.

AT₂-reseptor terdapat di jantung, saluran darah, kelenjar adrenal, buah pinggang, beberapa kawasan otak, organ pembiakan, termasuk di rahim, folikel atrezirovanny ovari, serta dalam luka kulit. Ia menunjukkan bahawa bilangan AT₂-Reseptor boleh meningkat dengan kerosakan tisu (termasuk saluran darah), infarksi miokardium, kegagalan jantung. Adalah dipercayai bahawa reseptor ini mungkin terlibat dalam proses pertumbuhan semula tisu dan kematian sel diprogram (apoptosis).

Kajian terkini telah menunjukkan bahawa kesan kardiovaskular angiotensin II yang diiktiraf oleh AT₂-reseptor, kesan sebaliknya yang disebabkan oleh pengujaan pada₁-reseptor, dan agak ringan. Rangsangan AT₂-Reseptor disertai dengan vasodilasi, menghalang pertumbuhan sel, termasuk penindasan proliferasi sel (sel-sel otot endothelial dan licin dinding vaskular, fibroblas, dan sebagainya), penghambatan hipertrofi kardiomiosit.

Peranan fisiologi angiotensin II reseptor jenis kedua (AT₂) pada manusia dan hubungan mereka dengan homeostasis kardiovaskular pada masa ini tidak difahami sepenuhnya.

SATU selektif AT selektif telah disintesis₂-reseptor (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), yang digunakan dalam kajian percubaan RAAS.

Reseptor angiotensin lain dan peranan mereka dalam manusia dan haiwan kurang difahami.

AT subtipe telah diasingkan dari kultur sel mesangium tikus₁-reseptor - AT_1a dan AT_1b, berbeza dengan golongan agonis peptide angiotensin II (pada manusia, subtipe ini tidak dijumpai). AT terpencil dari plasenta tikus._1s-subtipe reseptor, peranan fisiologi yang belum jelas.

AT₃-reseptor dengan afinitas untuk angiotensin II didapati pada membran neuron, fungsi mereka tidak diketahui. AT₄-reseptor yang ditemui pada sel endothelial. Berinteraksi dengan reseptor ini, angiotensin IV merangsang pelepasan pengaktif plasminogen jenis 1 dari endothelium. AT₄-Reseptor juga didapati pada membran neuron, termasuk dalam hypothalamus, mungkin di dalam otak, mereka memeterai fungsi kognitif. Tropic ke AT₄-Selain angiotensin IV, angiotensin III juga mempunyai reseptor.

Kajian jangka panjang RAAS tidak hanya mengungkap kepentingan sistem ini dalam peraturan homeostasis, dalam perkembangan patologi kardiovaskular, dan pengaruh pada fungsi organ sasaran, di antaranya jantung, saluran darah, ginjal dan otak yang paling penting, tetapi juga menyebabkan penciptaan ubat-ubatan, sengaja bertindak pada hubungan individu RAAS.

Dasar saintifik untuk penciptaan ubat yang bertindak dengan menghalang reseptor angiotensin adalah kajian inhibitor angiotensin II. Kajian eksperimen menunjukkan bahawa antagonis angiotensin II, yang mampu menghalang pembentukan atau tindakannya dan dengan itu mengurangkan aktiviti RAAS, adalah inhibitor pembentukan angiotensinogen, inhibitor sintesis renin, pembentukan ACE atau inhibitor aktiviti, antibodi, antagonis reseptor angiotensin, termasuk sebatian bukan peptida sintetik, antibodi penyekatan khusus₁-reseptor, dsb.

Penyekat pertama angiotensin II reseptor, diperkenalkan ke dalam pengamal terapeutik pada tahun 1971, adalah saralazine, sebatian peptida yang sama dalam struktur kepada angiotensin II. Saralazin menyekat aksi pressor angiotensin II dan mengurangkan nada periferal, mengurangkan aldosteron plasma, menurunkan tekanan darah. Walau bagaimanapun, menjelang pertengahan 70an. Pengalaman dengan saralazina menunjukkan bahawa ia mempunyai ciri-ciri agonis parsial dan dalam beberapa kes memberikan kesan buruk yang boleh diramalkan (dalam bentuk hipotensi atau hipertensi yang berlebihan). Pada masa yang sama, kesan hipotensia yang baik dapat dilihat dalam keadaan yang berkaitan dengan tahap renin yang tinggi, sementara terhadap latar belakang tahap angiotensin II yang rendah atau dengan suntikan yang cepat, tekanan darah meningkat. Oleh kerana kehadiran sifat agonistik, serta disebabkan kerumitan sintesis dan keperluan pentadbiran parenteral, Saralazine tidak menerima permohonan praktikal yang luas.

Pada awal 1990-an, antagonis AT terpilih bukan peptida pertama disintesis.₁-reseptor, berkesan apabila diambil secara oral - losartan, yang telah menerima penggunaan praktikal sebagai agen antihipertensi.

Pada masa ini, beberapa antibodi selektif bukan peptida sintetik digunakan atau sedang menjalani ujian klinikal dalam amalan perubatan dunia.₁-penyekat - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olsoartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan dan tazosartan belum mendaftar di Rusia).

Terdapat beberapa klasifikasi antagonis reseptor angiotensin II: oleh struktur kimia, ciri-ciri farmakokinetik, mekanisme reseptor mengikat, dan lain-lain.

Menurut struktur kimia penyekat bukan peptida AT₁-reseptor boleh dibahagikan kepada 3 kumpulan utama:

- derivatif biphenyl tetrazole: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- sebatian nettrazolovye biphenyl - telmisartan;

- Sebatian nettrazol bukan bifenil - eprosartan.

Mengikut kehadiran aktiviti farmakologi, penyekat AT₁-reseptor dibahagikan kepada bentuk dos aktif dan prodrugs. Oleh itu, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sendiri mempunyai aktiviti farmakologi, sedangkan candesartan cilexetil menjadi aktif hanya selepas transformasi metabolik di hati.

Di samping itu, AT₁-penyekat berbeza bergantung kepada kehadiran atau ketiadaan metabolit aktif. Metabolit aktif boleh didapati di losartan dan tazosartan. Sebagai contoh, metabolit aktif losartan - EXP-3174 mempunyai kesan yang lebih kuat dan tahan lama daripada losartan (oleh aktiviti farmakologi, EXP-3174 melebihi losartan sebanyak 10-40 kali).

Menurut mekanisme pengikat reseptor, penyekat AT₁-reseptor (serta metabolit aktif mereka) dibahagikan kepada antagonis angiotensin II yang kompetitif dan tidak kompetitif. Oleh itu, losartan dan eprosartan dibalikkan kepada AT.₁-reseptor dan antagonis yang kompetitif (iaitu, dalam keadaan tertentu, contohnya dengan peningkatan angiotensin II sebagai tindak balas kepada pengurangan BCC, mungkin dipindahkan dari tapak pengikat), sedangkan valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, dan metabolit aktif losartan EXP -3174 bertindak sebagai antagonis yang tidak kompetitif dan mengikat kepada reseptor yang tidak dapat dipulihkan.

Kesan farmakologi kumpulan ubat ini adalah disebabkan oleh penghapusan kesan kardiovaskular angiotensin II, termasuk vazopressorny.

Adalah dipercayai bahawa kesan antihipertensi dan kesan farmakologi lain terhadap antagonis reseptor angiotensin II direalisasikan dalam beberapa cara (satu langsung dan beberapa pengantar).

Mekanisme utama tindakan ubat-ubatan kumpulan ini dikaitkan dengan sekatan AT₁-reseptor. Mereka semua adalah antagonis AT yang sangat selektif₁-reseptor. Ia menunjukkan bahawa pertalian mereka untuk AT₁- melebihi AT₂-beribu-ribu kali kepada reseptor: untuk losartan dan eprosartan lebih daripada 1 ribu kali, telmisartan - lebih daripada 3 ribu, irbesartan - 8,5 ribu, metabolit aktif losartan EXP - 3174 dan candesartan - 12 ribu, olmesartan - 12, 5 ribu, valsartan - 20 ribu kali.

Blokade AT₁-Reseptor menghalang perkembangan kesan angiotensin II yang ditengah oleh reseptor ini, yang menghalang kesan buruk angiotensin II pada nada vaskular dan disertai oleh penurunan tekanan darah tinggi. Penggunaan jangka panjang ubat-ubatan ini menyebabkan kelemahan proliferatif angiotensin II yang berkaitan dengan sel otot licin vaskular, sel mesangial, fibroblas, penurunan hipertrofi kardiomiosit, dan lain-lain.

Diketahui bahawa AT₁-reseptor alat juxtaglomerular buah pinggang terlibat dalam peraturan pembebasan renin (mengikut prinsip maklum balas negatif). Blokade AT₁-Reseptor menyebabkan kenaikan pampasan dalam aktiviti renin, peningkatan pengeluaran angiotensin I, angiotensin II, dan sebagainya.

Dalam keadaan kandungan angiotensin II yang tinggi pada latar belakang sekatan AT₁-reseptor menyatakan sifat pelindung peptida ini, direalisasikan melalui rangsangan AT₂-reseptor dan dinyatakan dalam vasodilation, memperlahankan proses proliferatif, dsb.

Di samping itu, dengan latar belakang peningkatan angiotensin I dan II, angiotensin- (1-7) terbentuk. Angiotensin- (1-7) dibentuk daripada angiotensin I di bawah tindakan endopeptidase neutral dan dari angiotensin II di bawah tindakan endopeptidase proli dan merupakan peptida effector lain RAAS, yang mempunyai kesan vasodilating dan natriuretic. Kesan angiotensin- (1-7) dimediasi melalui apa yang dipanggil, yang belum dikenal pasti, AT_x reseptor.

Kajian terkini mengenai disfungsi endothelial dalam hipertensi arteri menunjukkan bahawa kesan kardiovaskular penghalang reseptor angiotensin juga boleh dikaitkan dengan modulasi endothelium dan kesan ke atas pengeluaran nitric oxide (NO). Data eksperimen yang diperoleh dan hasil kajian klinikal individu agak bertentangan. Mungkin terhadap latar belakang sekatan AT₁-reseptor, meningkatkan sintesis bergantung pada endothelium dan pelepasan oksida nitrat, yang menyumbang kepada vasodilasi, mengurangkan pengagregatan platelet dan mengurangkan percambahan sel.

Oleh itu, sekatan AT tertentu₁-Reseptor membolehkan anda memberikan kesan antihipertensi dan organoprotektif yang jelas. Terhadap sekatan AT₁-reseptor dihalang oleh kesan buruk angiotensin II (dan angiotensin III, yang mempunyai pertalian untuk reseptor angiotensin II) pada sistem kardiovaskular dan, mungkin, kesan pelindungnya ditunjukkan (dengan merangsang AT₂-reseptor), dan juga mengembangkan kesan angiotensin- (1-7) dengan merangsang AT_x-reseptor. Semua kesan ini menyumbang kepada vasodilation dan kelemahan kesan angiotensin II yang berkaitan dengan sel-sel vaskular dan jantung.

AT antagonis₁-Reseptor boleh menembusi halangan darah-otak dan menghalang aktiviti proses mediator dalam sistem saraf bersimpati. Menyekat presynaptic AT₁-reseptor neuron simpatis dalam sistem saraf pusat, mereka menghalang pembebasan norepinephrine dan mengurangkan rangsangan reseptor adrenergik otot licin vaskular, yang membawa kepada vasodilation. Kajian eksperimen menunjukkan bahawa mekanisme tambahan tindakan vasodilasi ini lebih banyak ciri eprosartan. Data mengenai kesan losartan, irbesartan, valsartan, dan lain-lain pada sistem saraf simpatetik (yang ditunjukkan pada dos melebihi yang terapeutik) sangat bertentangan.

Semua penyekat AT reseptor₁ bertindak secara beransur-ansur, kesan antihipertensi berkembang lancar, dalam masa beberapa jam selepas satu dos, dan tahan sehingga 24 jam. Dengan penggunaan biasa, kesan terapeutik yang jelas biasanya dicapai dalam 2-4 minggu (sehingga 6 minggu) rawatan.

Ciri-ciri farmakokinetik kumpulan ubat ini menjadikan mereka mudah digunakan untuk pesakit. Ubat-ubatan ini boleh diambil tanpa mengira makanan. Satu dos yang mencukupi untuk memastikan kesan antihipertensi yang baik pada siang hari. Mereka sama-sama berkesan dalam pesakit jenis jantina dan umur, termasuk pesakit yang lebih tua daripada 65 tahun.

Kajian klinikal menunjukkan bahawa semua penghalang reseptor angiotensin mempunyai antihipertensi tinggi dan kesan perlindungan organ yang ketara, toleransi yang baik. Ini membolehkan penggunaannya, bersama dengan ubat antihipertensi yang lain, untuk rawatan pesakit dengan patologi kardiovaskular.

Petunjuk utama untuk penggunaan kanser angiotensin II blocker reseptor ialah rawatan tekanan darah tinggi yang bervariasi. Monoterapi adalah mungkin (dengan hipertensi arteri ringan) atau digabungkan dengan antihipertensi lain (dengan bentuk sederhana dan teruk).

Pada masa ini, menurut cadangan WHO / MOG (Persatuan Antarabangsa untuk Hipertensi), keutamaan diberikan kepada terapi gabungan. Yang paling rasional untuk antagonis reseptor angiotensin II adalah gabungan mereka dengan diuretik thiazide. Menambah diuretik dalam dos yang rendah (contohnya, 12.5 mg hydrochlorothiazide) meningkatkan keberkesanan terapi, yang disahkan oleh hasil kajian multicenter rambang. Dicipta persiapan termasuk kombinasi - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorothiazide) Koaprovel (Irbesartan + hydrochlorothiazide), Atacand Plus (candesartan + hydrochlorothiazide) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazide), dan lain-lain.

Sejumlah kajian multicenter (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, dll) telah menunjukkan keberkesanan penggunaan beberapa antagonis AT.₁-reseptor untuk CHF. Hasil kajian ini tidak jelas, tetapi pada umumnya mereka menunjukkan keberkesanan yang tinggi dan toleransi yang lebih baik (berbanding dengan pengencer ACE).

Hasil kajian eksperimental dan klinikal menunjukkan bahawa AT reseptor blocker₁-subtipe bukan sahaja menghalang proses pembentukan semula kardiovaskular, tetapi juga menyebabkan perkembangan hipertrofi ventrikel kiri (LVH). Khususnya, ia menunjukkan bahawa dengan terapi berpanjangan dengan losartan, pesakit menunjukkan kecenderungan penurunan dalam ventrikel kiri di systole dan diastole, peningkatan kontraksi miokardium. Regresi LVH telah diperhatikan dengan penggunaan berpanjangan valsartan dan eprosartan pada pesakit dengan hipertensi arteri. Sesetengah penyekat reseptor subjenis AT₁ Keupayaan untuk meningkatkan fungsi buah pinggang dijumpai, termasuk dengan nefropati diabetes, serta petunjuk hemodinamik pusat dalam CHF. Setakat ini, pemerhatian klinikal mengenai kesan agen-agen ini pada organ sasaran sedikit, tetapi penyelidikan di kawasan ini terus aktif.

Kontra untuk penggunaan penyekat angiotensin AT₁-reseptor adalah hipersensitif individu, kehamilan, penyusuan.

Data yang diperolehi dalam eksperimen pada haiwan menunjukkan bahawa agen yang mempunyai kesan langsung pada RAAS boleh menyebabkan kerosakan pada janin, kematian janin dan bayi yang baru lahir. Terutama berbahaya adalah kesan pada janin pada trimester II dan III kehamilan, kerana kemungkinan perkembangan hipotensi, hipoplasia tengkorak, anuria, kegagalan buah pinggang dan kematian pada janin. Petunjuk langsung mengenai perkembangan kecacatan tersebut apabila mengambil AT blockers₁-Walau bagaimanapun, reseptor tidak hadir, dana kumpulan ini tidak boleh digunakan semasa kehamilan, dan apabila kehamilan dikesan semasa rawatan, mereka harus dihentikan.

Tiada maklumat mengenai keupayaan penyekat AT₁-reseptor memasuki susu wanita. Walau bagaimanapun, dalam eksperimen haiwan ditubuhkan bahawa mereka menembusi susu tikus menyusu (dalam susu tikus kepekatan yang ketara bukan sahaja bahan itu sendiri, tetapi juga metabolit aktif mereka didapati). Dalam hal ini, penyekat AT₁-Reseptor tidak digunakan dalam wanita menyusui, dan jika perlu, terapi untuk ibu berhenti menyusu.

Anda harus menahan diri daripada menggunakan ubat-ubatan ini dalam amalan pediatrik, kerana keselamatan dan keberkesanan penggunaannya pada kanak-kanak belum ditentukan.

Untuk terapi dengan AT antagonis₁ Reseptor angiotensin mempunyai beberapa batasan. Berhati-hati harus dilakukan pada pesakit yang menurunkan BCC dan / atau hyponatremia (dengan rawatan diuretik, pengambilan asupan garam dengan diet, cirit-birit, muntah), dan juga pada pesakit hemodialisis, kerana kemungkinan perkembangan hipotensi gejala. Penilaian terhadap nisbah risiko / manfaat diperlukan pada pesakit dengan hipertensi renovaskular yang disebabkan oleh stenosis arteri renal bilateral atau stenosis arteri renal pada buah pinggang tunggal, kerana perencatan berlebihan RAAS dalam kes-kes ini meningkatkan risiko hipotensi teruk dan kegagalan buah pinggang. Perhatian harus digunakan dalam stenosis aorta atau mitral, kardiomiopati hipertropik obstruktif. Menghadapi latar belakang fungsi buah pinggang yang merosakkan, adalah perlu untuk memantau kadar serum kalium dan kreatinin. Tidak disyorkan untuk pesakit yang mempunyai hyperaldosteronisme primer, kerana dalam kes ini, ubat-ubatan yang menekan RAAS tidak berkesan. Terdapat data yang tidak mencukupi mengenai penggunaan pada pesakit dengan penyakit hati yang teruk (contohnya, dalam sirosis).

Kesan sampingan mengambil antagonis reseptor angiotensin II, yang telah dilaporkan setakat ini, biasanya tidak dinyatakan dengan jelas, bersifat sementara, dan jarang menjadi alasan untuk menghentikan terapi. Insiden terkumpul kesan sampingan adalah sebanding dengan plasebo, seperti yang disahkan oleh hasil kajian terkawal placebo. Kesan buruk yang paling kerap adalah sakit kepala, pening, kelemahan umum, dan lain-lain. Antagonis reseptor Angiotensin tidak secara langsung mempengaruhi metabolisme bradykinin, bahan P, peptida lain dan oleh itu tidak menyebabkan batuk kering, sering muncul dalam rawatan perencat ACE.

Apabila mengambil ubat-ubatan kumpulan ini, tidak ada kesan hipotensi dos pertama, yang berlaku ketika mengambil inhibitor ACE, dan pembatalan tiba-tiba tidak disertai dengan perkembangan hipertensi ricochet.

Hasil kajian terkawal plasebo multisenter menunjukkan keberkesanan yang tinggi dan toleransi yang baik terhadap antagonis AT.₁-reseptor angiotensin II. Walau bagaimanapun, sementara penggunaannya terhad oleh kekurangan data mengenai kesan jangka panjang permohonan itu. Menurut para ahli WHO / MOG, penggunaannya untuk rawatan hipertensi arteri adalah wajar jika terdapat intoleransi terhadap ACE inhibitor, khususnya, jika riwayat batuk ditunjukkan, disebabkan oleh inhibitor ACE.

Pada masa ini, banyak kajian klinikal berterusan, termasuk dan multisenter, ditujukan untuk mengkaji keberkesanan dan keselamatan penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, kesannya terhadap kematian, jangka masa dan kualiti hidup pesakit dan berbanding dengan antihipertensi dan ubat lain dalam rawatan hipertensi, kegagalan jantung kronik, aterosklerosis, dan lain-lain.

Antagonis Reseptor Angiotensin II. Cara pendidikan dan reseptor. Kesan utama. Petunjuk, contraindications dan kesan sampingan. Senarai ubat.

Pada tahun 1998, ia menjadi 100 tahun sejak penemuan renin oleh ahli fisiologi Sweden R. Tigerstedt. Hampir 50 tahun kemudian, pada tahun 1934, Goldblatt dan penulis bersama buat kali pertama menunjukkan peranan utama hormon ini dalam mengawal paras tekanan darah pada model hipertensi yang bergantung kepada renin. Sintesis angiotensin II oleh Brown-Menendez (1939) dan Page (1940) adalah satu lagi langkah ke arah menilai peranan fisiologi sistem renin-angiotensin-baru. Pembangunan perencat pertama sistem renin-angiotensin pada tahun 70-an (teplotida, saralazina, dan kemudian captopril, enalapril, dan sebagainya) buat pertama kalinya memungkinkan untuk mempengaruhi fungsi sistem ini. Acara seterusnya adalah penciptaan sebatian yang secara selektif menyekat reseptor angiotensin II. Pengepungan selektif mereka adalah pendekatan yang baru untuk menghapuskan kesan negatif pengaktifan sistem renin-angiotensin. Penciptaan ubat ini telah membuka perspektif baru dalam rawatan hipertensi, kegagalan jantung, dan nefropati diabetik.

Cara pembentukan angiotensin II

Selaras dengan konsep klasik, hormon effector utama sistem renin-angiotensin, angiotensin II, dibentuk dalam peredaran sistemik akibat daripada tindak balas tindak balas biokimia. Pada tahun 1954, L. Skeggs dan sekumpulan pakar Cleveland mendapati bahawa angiotensin dibentangkan dalam darah beredar dalam dua bentuk: dalam bentuk decapeptide dan octapeptide, yang kemudian dikenali sebagai angiotensin I dan angiotensin II.

Angiotensin I terbentuk akibat pembelahannya dari angiotensinogen yang dihasilkan oleh sel-sel hati. Reaksi dilakukan di bawah tindakan renin. Di masa depan, decaptide tidak aktif ini terdedah kepada ACE dan dalam proses transformasi kimia bertukar menjadi octapeptide angiotensin II aktif, yang merupakan faktor vasoconstrictor yang kuat.

Di samping angiotensin II, kesan fisiologi sistem renin-angiotensin dilakukan oleh beberapa bahan aktif biologi. Yang paling penting ialah angiotensin (1-7), yang terbentuk terutamanya dari angiotensin I, serta (kurang sedikit) daripada angiotensin II. Heptapeptide (1-7) mempunyai kesan vasodilat dan antiproliferatif. Pada rembesan aldosteron, dia, tidak seperti angiotensin II, tidak mempunyai kesan.

Di bawah pengaruh protease dari angiotensin II, beberapa metabolit yang lebih aktif terbentuk - angiotensin III, atau angiotensin (2-8) dan angiotensin IV, atau angiotensin (3-8). Dengan proses berkaitan angiotensin III yang menyumbang kepada peningkatan tekanan darah, rangsangan reseptor angiotensin dan pembentukan aldosteron.

Kajian dua dekad yang lalu menunjukkan bahawa angiotensin II dibentuk bukan sahaja dalam peredaran sistemik, tetapi juga dalam pelbagai tisu, di mana semua komponen sistem renin - angiotensin (angiotensinogen, renin, ACE, reseptor angiotensin) didapati, dan juga ekspresi renin dan angiotensin II dikesan. Kepentingan sistem tisu adalah disebabkan oleh peranan utamanya dalam mekanisme patogenetik pembentukan penyakit sistem kardiovaskular di peringkat organ.

Selaras dengan konsep sistem renin-angiotensin dua komponen, pautan sistem diberikan peranan utama dalam kesan fisiologi jangka pendeknya. Unit tisu sistem renin-angiotensin memberikan kesan jangka panjang ke atas fungsi dan struktur organ. Vasoconstriction dan pelepasan aldosteron sebagai tindak balas kepada rangsangan angiotensin adalah tindak balas segera yang berlaku dalam beberapa saat, mengikut peranan fisiologi mereka, yang menyokong peredaran darah selepas kehilangan darah, dehidrasi, atau perubahan ortostatik. Kesan lain - hypertrophy miokardium, kegagalan jantung - berkembang dalam tempoh yang lama. Untuk patogenesis penyakit kronik sistem kardiovaskular, respons yang perlahan di peringkat tisu adalah lebih penting daripada tindak balas pantas oleh sistemik sistem renin-angiotensin.

Sebagai tambahan kepada penukaran ACE yang bergantung kepada angiotensin I kepada angiotensin II, cara alternatif pembentukannya telah ditubuhkan. Telah dijumpai bahawa pengumpulan angiotensin II terus, walaupun blokade hampir lengkap ACE dengan enalapril inhibitornya. Kemudian didapati bahawa pada tahap unit tisu sistem renin-angiotensin, pembentukan angiotensin II berlaku tanpa penyertaan ACE. Penukaran angiotensin I kepada angiotensin II dilakukan dengan penyertaan enzim lain - tonin, chymase dan cathepsin. Ini proteinase spesifik bukan sahaja boleh menukar angiotensin I kepada angiotensin II, tetapi juga mengekang angiotensin II secara langsung dari angiotensinogen tanpa penglibatan renin. Dalam organ dan tisu, tempat utama diambil oleh laluan pembentukan angiotensin II yang bebas daripada ACE. Oleh itu, dalam miokardium manusia kira-kira 80% daripadanya dibentuk tanpa penyertaan ACE.

Di dalam ginjal, kandungan angiotensin II adalah dua kali lebih tinggi daripada kandungan substrat angiotensin I, yang menunjukkan kelaziman pembentukan alternatif angiotensin II secara langsung di dalam tisu organ.

Angiotensin II Receptors

Kesan utama angiotensin II adalah melalui interaksi dengan reseptor selular tertentu. Pada masa ini, beberapa jenis dan subtipe reseptor angiotensin telah dikenalpasti: AT1, AT2, AT3 dan AT4. Hanya AT1, - dan AT2 reseptor yang terdapat pada manusia. Jenis reseptor pertama dibahagikan kepada dua subtipe - AT1A dan AT1B. Sebelum ini, dipercayai bahawa subtipe AT1A dan AT2B hanya wujud pada haiwan, tetapi pada masa ini mereka telah dikenal pasti pada manusia. Fungsi-fungsi isoforms ini tidak sepenuhnya jelas. Reseptor AT1A berlaku dalam sel otot licin vaskular, jantung, paru-paru, ovari, dan hipotalamus. Kekuatan reseptor AT1A dalam otot licin vaskular menunjukkan peranan mereka dalam proses vasoconstriction. Disebabkan fakta bahawa reseptor AT1B lazim dalam kelenjar adrenal, uterus, lobus anterior pituitari, dapat diasumsikan bahawa mereka terlibat dalam proses regulasi hormon. Kehadiran AT1C adalah subjenis reseptor tikus, tetapi lokasi sebenar mereka tidak ditubuhkan.

Adalah diketahui bahawa semua kardiovaskular serta kesan ekstrasardi angiotensin II diselia terutamanya melalui reseptor AT1.

Mereka ditemui dalam tisu hati, hati, otak, buah pinggang, kelenjar adrenal, rahim, sel otot endothelial dan licin, fibroblas, makrofaj, saraf simpatis periferal, dalam sistem pengalihan jantung.

Mengenai reseptor AT2 dikenali dengan ketara kurang daripada reseptor jenis AT1. Reseptor AT2 pertama kali diklonkan pada tahun 1993, penyetempatan pada kromosom X telah ditubuhkan. Dalam organisma dewasa, reseptor AT2 diwakili dalam kepekatan tinggi dalam medulla adrenal, dalam rahim dan ovari, dan mereka juga terdapat di endothelium vaskular, jantung, dan pelbagai bidang otak. Reseptor AT2 lebih luas dalam tisu embrio daripada orang dewasa dan dominan di dalamnya. Tidak lama selepas kelahiran, reseptor AT2 "dimatikan" dan diaktifkan di bawah keadaan patologi tertentu, seperti iskemia miokardium, kegagalan jantung, dan kerosakan vaskular. Hakikat bahawa reseptor AT2 paling banyak ditunjukkan dalam tisu janin dan kepekatan mereka menurun dengan ketara pada minggu pertama selepas kelahiran menunjukkan peranan mereka dalam proses yang berkaitan dengan pertumbuhan sel, pembezaan dan perkembangan.

Reseptor AT2 dipercayai menengahi apoptosis - kematian sel yang diprogramkan, yang merupakan akibat semula jadi dari proses pembezaan dan perkembangannya. Disebabkan ini, rangsangan reseptor AT2 mempunyai kesan antiproliferatif.

Reseptor AT2 dianggap sebagai pengimbang fisiologi kepada reseptor AT1. Jelas sekali, mereka mengawal pertumbuhan yang berlebihan melalui mediator AT1 atau faktor pertumbuhan lain, dan juga mengimbangi kesan vasoconstrictor rangsangan reseptor AT1.

Adalah dipercayai bahawa mekanisme utama vasodilasi semasa rangsangan reseptor AT2 adalah pembentukan nitric oxide (NO), endothelium vaskular.

Kesan angiotensin II

Hati

Kesan angiotensin II di jantung dilakukan secara langsung dan tidak langsung - melalui peningkatan dalam aktiviti bersimpati dan kepekatan aldosteron dalam darah, peningkatan dalam afterload disebabkan oleh vasoconstriction. Kesan langsung angiotensin II di jantung terletak pada kesan inotropik, serta meningkatkan pertumbuhan kardiomiosit dan fibroblas, yang menyumbang kepada hipertrofi miokardium.

Angiotensin II terlibat dalam perkembangan kegagalan jantung, menyebabkan kesan buruk seperti peningkatan pra dan beban selepas miokardium akibat penyempitan veno dan penyempitan arteriol, diikuti oleh peningkatan pulangan darah vena ke jantung dan peningkatan rintangan vaskular sistemik; pengekalan cecair yang bergantung kepada aldosteron di dalam badan, yang membawa kepada peningkatan dalam jumlah darah yang beredar; pengaktifan sistem simpatik-adrenal dan rangsangan proses percambahan dan fibroelastosis dalam miokardium.

Kapal

Berinteraksi dengan AT, reseptor vaskular, angiotensin II mempunyai kesan vasoconstrictor, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah.

Hypertrophy dan hiperplasia sel-sel otot licin, hiperproduksi kolagen oleh dinding vaskular, rangsangan sintesis endothelin, serta ketidakaktifan pembedahan vaskular yang tidak menyebabkan juga menyumbang kepada peningkatan OPSS.

Kesan vasoconstrictor angiotensin II adalah berbeza di bahagian yang berlainan dari katil vaskular. Vasoconstriction yang paling ketara kerana kesannya terhadap antibodi, reseptor diperhatikan di dalam kapal peritoneum, buah pinggang dan kulit. Kesan vasoconstrictor yang kurang ketara ditunjukkan dalam saluran otak, paru-paru, jantung, dan otot rangka.

Buah pinggang

Kesan buah pinggang angiotensin II memainkan peranan penting dalam mengawal paras tekanan darah. Pengaktifan reseptor AT1 buah pinggang menyumbang kepada pengekalan natrium dan, akibatnya, cecair dalam badan. Proses ini dilaksanakan dengan meningkatkan sintesis aldosteron dan tindakan langsung angiotensin II pada bahagian proksimal dari tubule turun nephron.

Kapal renal, terutamanya eterent arterioles, sangat sensitif terhadap angiotensin II. Dengan meningkatkan ketahanan salur renal aferen, angiotensin II menyebabkan penurunan aliran plasma buah pinggang dan penurunan kadar penapisan glomerular, dan penyempitan arteriol eferen menyumbang kepada peningkatan tekanan glomerular dan penampilan proteinuria.

Pembentukan tempatan angiotensin II mempunyai pengaruh tegas terhadap pengawalan fungsi buah pinggang. Ia secara langsung mempengaruhi tubulus buah pinggang, meningkatkan reabsorption Na +, menyumbang kepada pengurangan sel mesangial, yang mengurangkan luas permukaan glomeruli.

Sistem saraf

Kesan akibat kesan angiotensin II pada sistem saraf pusat ditunjukkan oleh tindak balas pusat dan persisian. Kesan angiotensin pada struktur pusat menyebabkan peningkatan tekanan darah, merangsang pembebasan vasopressin dan hormon adrenokortikotropik. Pengaktifan reseptor angiotensin dalam sistem saraf periferal menyebabkan peningkatan neurotransmit simpatis dan menghalang reaksi norepinefrin dalam pengakhiran saraf.

Kesan penting lain dari angiotensin II adalah rangsangan sintesis dan pelepasan aldosteron dalam zon glomerular kelenjar adrenal, penyertaan dalam proses keradangan, atherogenesis, dan regenerasi. Semua tindak balas ini memainkan peranan penting dalam patogenesis penyakit sistem kardiovaskular.

Angiotensin II reseptor menyekat dadah

Percubaan untuk mencapai sekatan sistem renin-angiotensin di peringkat reseptor telah dibuat untuk masa yang lama. Pada tahun 1972, antagonis peptide angiotensin II Saralazine telah disintesis, tetapi ia tidak dapat digunakan untuk kegunaan terapeutik disebabkan aktiviti separuh hayat, sebahagian agonistik dan keperluan pentadbiran intravena. Asas penciptaan blocker reseptor angiotensin bukan peptida pertama adalah kajian saintis Jepun, yang pada tahun 1982 memperoleh data tentang kebolehan derivatif imidazol untuk menghalang reseptor AT1. Pada tahun 1988, sekumpulan penyelidik yang diketuai R. Timmermans mensintesis antagonis bukan peptida angiotensin II losartan, yang menjadi prototaip kumpulan baru ubat antihipertensi. Digunakan di klinik sejak tahun 1994

Kemudian, sebilangan penghalang AT1-reseptor telah disintesis, tetapi pada masa ini hanya beberapa ubat telah menemui penggunaan klinikal. Mereka berbeza dalam bioavailabiliti, tahap penyerapan, pengedaran dalam tisu, kadar penghapusan, kehadiran atau ketiadaan metabolit aktif.

Kesan utama penghalang reseptor AT1

Kesan antagonis angiotensin II adalah disebabkan oleh keupayaan mereka untuk mengikat reseptor spesifik yang kedua. Memiliki kekhususan yang tinggi dan menghalang tindakan angiotensin II di peringkat tisu, ubat-ubatan ini menyediakan sekatan yang lebih lengkap dalam sistem renin-angiotensin berbanding dengan perencat ACE. Keuntungan penghalang reseptor AT1 ke atas penghambat ACE juga tidak adanya peningkatan dalam kadar kinin dalam penggunaannya. Ini mengelakkan tindak balas sampingan yang tidak diingini yang disebabkan oleh pengumpulan bradykinin, seperti batuk dan angioedema.

Sekatan antagonis reseptor AT1 angiotensin II membawa kepada penindasan kesan fisiologi utamanya:

• vasoconstriction
• sintesis aldosteron
• pembebasan catecholamines dari kelenjar adrenal dan membran presynaptik
• cecair vasopressin
• memperlambat proses hipertropi dan percambahan dalam dinding vaskular dan miokardium

Kesan hemodinamik

Kesan hemodinamik utama penghalang reseptor AT1 adalah vasodilation dan, oleh itu, pengurangan tekanan darah.

Keberkesanan antihipertensi ubat bergantung kepada aktiviti awal sistem renin-angiotensin: pada pesakit dengan aktiviti renin tinggi, mereka bertindak lebih kuat.

Mekanisme di mana antagonis angiotensin II mengurangkan rintangan vaskular adalah seperti berikut:

• penindasan vasoconstriction dan hypertrophy dinding vaskular yang disebabkan oleh angiotensin II
• pengurangan penyerapan Na + disebabkan oleh tindakan langsung angiotensin II pada tubulus buah pinggang dan melalui pengurangan pembebasan aldosterone
• penghapusan rangsangan bersimpati kerana angiotensin II
• peraturan refleks baroreceptor dengan menghalang struktur sistem renin-angiotensin dalam tisu otak
• peningkatan dalam kandungan angiotensin yang merangsang sintesis prostaglandin vasodilator
• pengurangan pelepasan vasopressin
• kesan pengekodan pada endotelium vaskular
• meningkatkan pembentukan oksida nitrat oleh endothelium kerana pengaktifan reseptor AT2 dan reseptor bradykinin oleh peningkatan tahap angiotensin II yang beredar

Semua penghalang reseptor AT1 mempunyai kesan antihipertensi yang tahan lama, yang berlangsung selama 24 jam. Ia dapat dilihat selepas 2-4 minggu terapi dan mencapai maksimum pada minggu ke-6 rawatan. Kebanyakan ubat mempunyai penurunan tekanan darah yang bergantung kepada dos. Mereka tidak melanggar irama harian biasa. Pemerhatian klinikal yang ada menunjukkan bahawa pentadbiran jangka panjang penghalang reseptor angiotensin (selama 2 tahun atau lebih) tidak menimbulkan ketahanan terhadap tindakan mereka. Batalkan rawatan tidak membawa kepada peningkatan "tekanan" dalam tekanan darah. Penyekat reseptor AT1 tidak mengurangkan tahap tekanan darah jika ia berada dalam had biasa.

Apabila membandingkan dengan kelas-kelas ubat antihipertensi yang lain, adalah diketahui bahawa penghalang reseptor AT1, mempunyai kesan antihipertensi yang sama, menyebabkan kesan sampingan yang kurang dan lebih baik diterima oleh pesakit.

Tindakan terhadap miokardium

Pengurangan tekanan darah dalam penggunaan penghalang reseptor AT1 tidak disertai oleh kenaikan kadar denyutan jantung. Ini mungkin disebabkan penurunan aktiviti bersimpati periferal dan kesan pusat ubat akibat perencatan aktiviti unit tisu sistem renin-angiotensin pada tahap struktur otak.

Pentingnya sekatan adalah sekatan aktiviti sistem ini secara langsung dalam miokardium dan dinding vaskular, yang menyumbang kepada regresi hipertropi miokardium dan dinding vaskular. Penyekat reseptor AT1 bukan sahaja menghalang faktor pertumbuhan, yang ditengah melalui pengaktifan reseptor AT1, tetapi juga mempengaruhi reseptor AT2. Penindasan penerima AT1 meningkatkan rangsangan reseptor AT2 akibat peningkatan kandungan angiotensin II dalam plasma darah. Pengurangan reseptor AT2 memperlambat proses pertumbuhan dan hiperplasia otot licin vaskular dan sel endothelial, dan juga menghambat sintesis kolagen oleh fibroblas.

Kesan penyekat AT1-reseptor pada proses hipertropi dan pembentukan semula miokardium mempunyai nilai terapeutik dalam merawat kardiomiopati iskemik dan hipertensi, serta kardiosklerosis pada pesakit dengan IHD. Kajian eksperimen telah menunjukkan bahawa ubat kelas ini meningkatkan rizab koronari. Ini disebabkan oleh turun naik aliran darah koronari bergantung kepada nada kapal koronari, tekanan perfusi diastolik, tekanan diastolik di dalam faktor LV yang dimodulasi oleh antagonis angiotensin II. Penyekat reseptor AT1 juga meneutralkan penyertaan angiotensin II dalam atherogenesis, mengurangkan penyakit vaskular atherosclerosis jantung.

Tindakan pada buah pinggang

Ginjal adalah organ sasaran dalam hipertensi, yang berfungsi penghalang AT1 reseptor mempunyai kesan yang signifikan. Sekatan reseptor AT1 di buah pinggang menyumbang kepada penurunan dalam arteriol eferen dan peningkatan aliran plasma buah pinggang. Pada masa yang sama, kadar penapisan glomerular tidak berubah atau meningkat.

Penyekat reseptor AT1, menyumbang kepada penghadaman arteriol renal efferen dan pengurangan tekanan intraselular, serta menekan kesan buah pinggang angiotensin II (peningkatan rehidrasi natrium, gangguan fungsi sel mesangial, pengaktifan glomerular sclerosis), mencegah perkembangan buah pinggang. Oleh kerana penurunan selektif dalam nterus arteriol eferen dan, akibatnya, penurunan tekanan intraglomerular, ubat-ubatan itu mengurangkan proteinuria pada pesakit dengan hipertensi dan nefropati diabetik.

Walau bagaimanapun, perlu diingat bahawa pada pesakit dengan stenosis arteri renal unilateral, penghalang reseptor AT1 dapat menyebabkan peningkatan kadar kreatinin plasma dan kegagalan buah pinggang akut.

Sekatan AT, reseptor mempunyai kesan natriuretik yang sederhana dengan secara langsung menekan reabsorpsi natrium dalam tubulus proksimal, serta dengan menghalang sintesis dan pelepasan aldosteron. Pengurangan reabsorpsi sodium aldosteron-mediated di tubula distal menyumbang kepada beberapa kesan diuretik.

Losartan, satu-satunya ubat dari penghalang reseptor AT1, mempunyai kesan urikosurik yang bergantung kepada dos. Kesan ini tidak bergantung kepada aktiviti sistem renin-angiotensin dan penggunaan garam meja. Mekanismenya masih belum jelas sepenuhnya.

Sistem saraf

AT, penghalang reseptor melambatkan neurotransmission, menghalang aktiviti bersimpati perifer dengan menghalang reseptor adrenergik presynaptic. Dengan pengambilan ubat intracerebral eksperimen, tindak balas simpatetik pusat ditekan pada tahap nukleus paraventricular. Akibat tindakan ke atas sistem saraf pusat, pembebasan vasopressin berkurang, perasaan dahaga berkurangan.

Petunjuk untuk menggunakan penghalang reseptor AT1 dan kesan sampingan

Pada masa ini, satu-satunya petunjuk untuk penggunaan penghalang reseptor AT1 adalah hipertensi. Kemungkinan penggunaannya pada pesakit dengan LVH, kegagalan jantung kronik, nefropati diabetik dijelaskan semasa ujian klinikal.

Ciri khas kelas baru ubat antihipertensi adalah toleransi yang baik berbanding dengan plasebo. Kesan sampingan dalam penggunaannya diperhatikan lebih kerap berbanding bila menggunakan inhibitor ACE. Tidak seperti yang kedua, penggunaan antagonis angiotensin II tidak disertai oleh pengumpulan bradykinin dan rupa batuk yang disebabkan olehnya. Angioedema juga kurang biasa.

Seperti inhibitor ACE, agen-agen ini boleh menyebabkan penurunan tekanan darah yang agak pesat dalam bentuk hipertensi yang bergantung kepada renin. Pada pesakit dengan penyempitan dua belah arteri buah pinggang buah pinggang, kemerosotan fungsi buah pinggang mungkin. Pada pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang kronik, terdapat risiko hiperkalemia kerana menghalang pembebasan aldosteron semasa rawatan.

Penggunaan penghalang reseptor AT1 semasa mengandung adalah kontraindikasi akibat kemungkinan gangguan janin dan kematian.

Walaupun kesan-kesan yang tidak diingini, penyekat reseptor AT1 adalah kumpulan ubat antihipertensi yang paling baik dengan insiden yang paling rendah dalam tindak balas buruk.

Para antagonis reseptor AT1 digabungkan dengan hampir semua kumpulan agen antihipertensi. Terutamanya berkesan adalah gabungan mereka dengan diuretik.

Losartan

Ia adalah penghalang reseptor AT1 yang bukan peptidic pertama, yang menjadi prototaip kelas ini ubat antihipertensi. Ia adalah terbitan benzylimidazole, tidak mempunyai aktiviti agonistik reseptor AT1, yang menghalang 30,000 kali lebih aktif daripada reseptor AT2. Kehilangan separuh hayat losartan adalah pendek - 1.5-2.5 jam. Semasa laluan pertama melalui hati, losartan dimetabolismakan untuk membentuk metabolit aktif ERH3174, iaitu 15-30 kali lebih aktif daripada losartan dan mempunyai tempoh separuh hayat lebih lama - dari 6 hingga 9 jam. Kesan biologi losartan adalah disebabkan oleh metabolit ini. Seperti losartan, ia disifatkan oleh selektiviti tinggi untuk reseptor AT1 dan ketiadaan aktiviti agonistik.

Ketersediaan bio Losartan ketika diberikan secara oral hanya 33%. Perkumuhannya dilakukan dengan empedu (65%) dan air kencing (35%). Fungsi buah pinggang terjejas mempunyai sedikit kesan ke atas farmakokinetik ubat, sedangkan dengan disfungsi hati, pelepasan kedua-dua agen aktif menurun, dan kepekatan mereka dalam darah meningkat.

Sesetengah penulis percaya bahawa meningkatkan dos ubat lebih daripada 50 mg sehari tidak memberikan kesan antihipertensi tambahan, sementara yang lain telah mengamati pengurangan tekanan darah yang lebih besar dengan peningkatan dos hingga 100 mg / hari. Penambahan dos tambahan tidak meningkatkan keberkesanan ubat.

Harapan tinggi dikaitkan dengan penggunaan losartan pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik. Asas adalah data dari kajian ELITE (1997), di mana terapi dengan losartan (50 mg / hari) selama 48 minggu membantu mengurangkan risiko kematian sebanyak 46% pada pesakit yang mengalami kegagalan jantung kronik berbanding captopril yang diberikan 50 mg 3 kali sehari. Oleh kerana kajian ini dijalankan pada kohort yang agak kecil (722) pesakit, kajian yang lebih besar, ELITE II (1992), telah dijalankan, melibatkan 3152 pesakit. Matlamatnya adalah untuk mengkaji kesan losartan pada prognosis pesakit dengan kegagalan jantung kronik. Walau bagaimanapun, keputusan kajian ini tidak mengesahkan prognosis yang optimistik - kematian pesakit semasa rawatan dengan captopril dan losartan hampir sama.

Irbesartan

Irbesartan adalah penghalang reseptor AT1 yang sangat spesifik. Mengikut struktur kimia, ia merujuk kepada derivatif imidazol. Ia mempunyai pertalian yang tinggi untuk reseptor AT1, 10 kali lebih selektif daripada losartan.

Apabila membandingkan kesan antihipertensi irbesartan pada dos 150-300 mg / hari dan losartan pada dos 50-100 mg / hari, diperhatikan bahawa 24 jam selepas pentadbiran, irbesartan lebih banyak mengurangkan DBP daripada losartan. Selepas 4 minggu terapi, meningkatkan dos untuk mencapai tahap sasaran DBP (

• Rumah
• Rawatan